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泌尿系统相关肿瘤基因组学研究

朱家楼  
【摘要】:癌症是一种基因组疾病,基因组上发生的变异推动了肿瘤的发生发展。从基因组学角度对癌症进行全面的分子遗传学研究已经成为当下肿瘤研究的主流。随着二代测序技术的快速发展,测序成本正在不断下降,针对各种肿瘤的大规模系统性多组学研究已经不再是遥不可及。在本课题中,我们利用二代测序技术,以肾盂癌、膀胱癌、肾癌等肿瘤样本为材料,从基因组、DNA甲基化组以及转录组多个组学层面开展了系统研究,积累了一大批测序数据,描绘了相关突变图谱,获得了一系列具有生物学和临床意义的发现。采用全外显子组捕获测序技术,我们对26例肾盂尿路上皮癌的基因组变异进行了测定,该项研究提供了世界上首个肾盂尿路上皮癌全外显子组遗传突变图谱。肾盂癌中最常见的突变形式是CT转换,相比女性,男性样本表现出更强烈的转换倾向,此外还发现了很多的APOBEC标记突变。总共有421个基因至少在2例样本中出现体细胞突变,其中,72个基因拥有3个及以上非沉默(non-silent)体细胞突变。我们鉴定出一系列之前在肾盂尿路上皮癌尚未报道过的显著突变基因,其中4个基因(KDM6A、KDM6B、CREBBP、EP300)涉及染色质修饰功能,总共在46%的样本中出现突变。以上结果提示染色质修饰调控异常可能是肾盂癌的典型特征。利用甲基化特异性染色体组型数字分析技术(modified methylation-specific digital karyotyping,MMSDK)、数字化表达谱(digital gene expression,DGE)测序技术,我们对9例膀胱尿路上皮癌进行了甲基化谱和基因表达谱的整合分析研究。我们呈现了全基因组范围内的DNA甲基化谱及编码和非编码基因的表达谱情况:即全基因组范围内甲基化和mRNA表达水平变化较小,但是膀胱癌组织中有更多表达上调的miRNA(癌组织和癌旁组织比较)。此外,我们找到了一系列在三种组学层面显著富集的关键通路,主要为神经发生和细胞分化相关的通路。我们同时也发现了一些在DNA甲基化和表达层面均异常调节的癌症相关基因并且在大规模样本中加以验证。在膀胱癌中,HIC1、SLIT2是潜在的抑癌基因,启动子高甲基化而基因表达下调;同时RASAL1和KRT17是潜在的原癌基因,基因启动子区域的低甲基化引起表达升高。线粒体是细胞进行有氧呼吸提供能量的主要场所。我们通过全基因组测序技术,系统分析了 54例肾癌患者癌组织和癌旁组织线粒体基因组差异,共鉴定了 82个突变。氧化磷酸化系统编码基因、转运RNA及核糖体RNA上出现大量突变,共涉及55.6%的肾癌样本。在所有蛋白编码区突变中,非沉默突变占据了绝大多数,并且mtDNA的非沉默突变率是常染色体的49-89倍,表明线粒体基因组突变率远高于核基因组。mtDNA复制和转录相关的调控序列均位于D环区。我们发现40.7%的样本的D-loop区发生了 mtDNA突变。我们还发现mtDNA突变与患者年龄显著相关,突变数随年龄增大而增加。通过以上这些研究工作,我们在肾盂癌、膀胱癌及肾癌中发现了大量的基因组变异,鉴定出一批尚未报道过的高频突变基因及相关信号通路,为后续分子生物学研究提供了理论依据,这些发现进一步将为相关癌症的诊断和治疗做出原创性的贡献。


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