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诊疗一体化磁性光热药物载体的制备及性能研究

李盛  
【摘要】:癌症降低人类生活质量,危及生命,是长期困扰人类的健康问题之一;因此,根治癌症一直是生物医学研究者们研究的热点和目标。本论文在总结磁共振成像诊断技术和近年来新兴的光热疗研究的基础上,根据诊断-治疗一体化的需求,通过功能设计和结构调控,制备了兼具磁性和光热性能的复合材料作为药物载体用于抗肿瘤治疗。磁性光热材料,作为药物载体负载化疗药物,能够协同光热疗和化疗作用兼顾磁共振成像功能,在提高治疗效率的同时能够实时监测,为癌症的治疗提供新的途径。本论文旨在构筑无毒或低毒磁性光热双功能复合材料,弥补单一磁性材料光热性能差和单一光热材料不能成像监测的不足,进一步研究复合材料对细胞和模型动物的作用,并讨论复合材料在动物体内的药物递送效果,为此类复合材料的临床应用提供理论基础和实验数据支撑。具体研究内容及结论如下:1.静电液滴法制备Fe3O4@GO@CS磁性光热微球及其刺激响应性药物释放性质研究为了制备得到磁性光热微球,我们在本章选用生物相容性好的壳聚糖为包覆材料,包覆Fe3O4磁性纳米粒子和具有光热效应的氧化石墨(Graphite Oxide,GO)。利用静电液滴法简单、高效、可靠性高的特点,制备了粒径可控的单分散Fe3O4@GO@CS磁性光热微球。微球的粒径可控制在100到1100μm,相对偏差在0.18%到5.78%。研究了壳聚糖浓度、电场强度、推进泵速率等参数对Fe3O4@GO@CS磁性光热微球合成的影响;壳聚糖浓度越高、分子量越大,泵速越大,制备的微球粒径越大;针尖到接收器的距离和直流电场电压对粒径没有明显影响。以盐酸阿霉素(Doxorubicin·HCl,DOX)为模型药物分别讨论了吸附法和包埋法对药物负载的差异,并研究了外部刺激对微球释放药物性质的影响。结果表明,GO的引入能够明显提高DOX的负载量,GO能使微球的表面更加紧凑和致密。吸附法对低浓度的DOX有较高的包封率,达到80.9%;包埋法的载药量和包封率都较高,分别达到186.9mg/g和71.3%。微球具有良好的磁响应性和pH响应性,饱和磁化率值跟Fe304纳米粒子所占的比例有关。NIR辐射、超声等外部刺激都能加速药物的释放。2.Fe3O4-NH2@MIL101-NH2磁性核壳纳米粒子的合成及药物负载和控释性质研究为了改善单纯磁性纳米颗粒药物负载量低的缺陷,我们在本章选取易于表面修饰的Fe3O4-NH2磁性纳米粒子为内核,高药物负载量的MOFs为外壳,利用微波反应速度快、受热均匀、能耗低的特点在水相中制备了 Fe3O4-NH2@MIL101-NH2磁性核壳纳米粒子。研究了反应物摩尔比、微波时间等实验条件对Fe3O4-NH2@MIL101-NH2磁性核壳纳米粒子形貌及性质的影响。确定最佳反应条件为:微波加热功率400w,加热时间 5min,Fe3O4-NH2 与 BDC-NH2 摩尔比为 1:1。运用 FT-IR,XRD,BET,SEM,HAADF-STEM和VSM等手段对Fe3O4-NH2@MIL101-NH2磁性纳米粒子的物化性质进行了系统地表征,证明该纳米粒子为核壳型结构,平均粒径268nm,饱和磁化强度20.47emu/g,比表面积达到96.04m2/g,孔体积22.07cm3/g,平均孔径6.68nm。以DOX为模型药物研究了磁性Fe3O4-NH2@MIL 101-NH2纳米粒子的药物负载及控释性质,MIL101-NH2层能够显著的提高纳米粒子的药物负载能力,对DOX的负载量可以达到360.2mg/g。同时,MIL101-NH2壳层对DOX有明显的缓释作用;DOX的释放速率与孔径的大小和释放介质的pH值相关;孔径越大,pH值越低,释放速率越快。最后,我们通过细胞毒性实验(MTT)研究了 Fe3O4-NH2@MIL101-NH2磁性核壳纳米粒子的细胞毒性,结果表明Fe3O4-NH2@MIL101-NH2磁性核壳纳米粒子细胞毒性低,生物相容性好,适合作药物载体用于生物体内的药物输送。3.Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2 核-壳-壳磁性光热纳米粒子(Magnetic photothermal nanoparticles,MPNPs)的合成及药物负载和控释性质研究为了进一步提高单纯磁性纳米颗粒的光热性能,本章我们在Fe3O4-NH2磁性纳米粒子的基础上,采用层层自组装原理合成了 Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2核-壳-壳MPNPs。首先,Fe3O4-NH2磁性纳米粒子在弱碱性条件下表面修饰一层类黑色素结构的聚多巴胺(PDA),增强纳米粒子的光热性质;接着,利用聚多巴胺的优良吸附性质将光热性质优异的金纳米笼(Au nanocage)粘附在PDA层表面以增强光热性能;最后采用微波法在纳米粒子表面修饰一层MIL101-NH2用于提高药物负载量。讨论了反应时间、Fe3O4-NH2初始反应浓度对PDA层厚度及纳米粒子分散性的影响。优化了 Fe3O4-NH2@PDA与Au nanocage的吸附摩尔比例;确定最佳反应条件为:多巴胺反应浓度1mg/mL、Fe3O4-NH2 初始浓度 500mg/L、pH8.5、反应时间 1h;Fe3O4-NH2@PDA 和 Au摩尔比为 20:1;400w 微波加热 5min;Fe3O4-NH2@PDA@Au 和 BDC-NH2 摩尔比为 1:1。所合成的Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2 MPNPs粒径约在430nm,饱和磁化强度19.99emu/g,比表面积达到55.34m2/g,孔体积12.72cm3/g,平均孔径11.32nm。所合成的Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2纳米粒子具有良好的光热、吸附性质和磁响应性,光热升高的温度较Fe3O4-NH2纳米粒子提高了 3.11倍,对DOX的负载量较Fe3O4-NH2纳米粒子提高了 5.52倍。制备的磁性光热纳米粒子能够响应近红外光(Near-Infrared radiation,NIR)调控模型药物DOX的释放。4.Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2 MPNPs在体外和体内的抗肿瘤及磁共振成像研究本章我们以Hela细胞和BALB/c裸鼠以及昆明小鼠为模型,研究Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2MPNPs作为药物载体在体外及体内的抗肿瘤及磁共振造影效果。通过MTT法测定细胞活力值研究了 Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2 MPNPs的细胞毒性、半抑制浓度、光热疗贡献率;并通过激光共聚焦显微镜观察纳米粒子与细胞的相互作用。通过肿瘤原位注射MPNPs,并进行光热疗研究了 MPNPs在动物体内的抗肿瘤效果。实验结果表明:低浓度的Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2磁性光热纳米粒子对细胞没有毒性;浓度高于50μg/mL对细胞有一定毒性。由于表面修饰材料的缓释作用,负载DOX的磁性光热纳米粒子的半抑制浓度比单独的DOX高,达到2μg/mL。负载了 DOX的Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2磁性光热纳米粒子能够利用NIR辐射实现光热疗和DOX化疗的协同作用,增强杀死Hela细胞的效果,光照组比未光照组细胞存活率更低。Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2磁性光热纳米粒子对Hela细胞具有良好的粘附性;长时间的暴露接触会诱导Hela细胞应激反应而发生形态的改变。DOX通过扩散进入细胞,并经由细胞质进入细胞核,最终抑制肿瘤细胞的增殖。Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2磁性光热纳米粒子在荷瘤鼠体内有良好的光热疗效果,并能够协同DOX增强对肿瘤的抑制作用。在22mg/kg的注射剂量下,以5w/cm2的NIR辐射功率,光热疗2min,十天基本能够消融荷瘤鼠的皮下肿瘤;整个光热疗过程中,对小鼠不会产生急性毒性和过敏反应;对小鼠的肝肾功能没有损伤。Fe3O4-NH2@PDA@Au@MIL101-NH2磁性纳米粒子具有良好的体外及体内磁共振成像效果,能够作为造影剂用于生物体的磁共振成像;Fe3O4-NH2@PDA@Au@ MIL101-NH2磁性纳米粒子弛豫时间和浓度有良好的线性关系,相关系数R2达到0.94。作为药物载体,可以协同光热疗及化疗用于肿瘤的诊疗。


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