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白细胞介素-6基因-572C/G多态性与冠心病的相关研究

付海霞  
【摘要】:迄今,冠心病(CHD)的传统危险因素仅能解释大约一半CHD患者的发病原因,另一半患者的发病可能需应用遗传危险因素加以解释。发掘CHD发病新的遗传危险因素、从微观水平探讨CHD发病的遗传易感机理是目前CHD病因学研究的主要方向之一。近年来非常强调CHD与炎症反应的关系,影响炎性因子产生能力或影响炎性细胞对炎症刺激因素反应程度的基因多态性可以影响动脉粥样硬化、CHD的发生,研究炎性因子基因多态性对CHD发病的影响具有重要意义。 白细胞介素—6(IL-6)是肝急性期反应蛋白—C—反应蛋白和纤维蛋白原等产生的主要介质,参与了动脉粥样硬化的发生,在CHD发病过程中起关键性作用,CHD的发展、预后甚至经皮冠脉介入术(PCI)术后再狭窄的发生均与血清IL-6水平有关。IL-6基因是CHD发病的重要候选基因之一。人IL-6基因具有明显的多态性。本研究旨在探讨中国湖北地区汉族人群IL-6基因启动子区—572 C/G多态性的功能性以及其对CHD的发病、PCI术后血清IL-6水平的影响。试验内容包括四部分: 第一部分,IL-6基因多态性频率分布存在种族差异,各地各民族人群中特定的多态性并非一定存在或者分布相同,本部分研究采用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性方法(PCR-RLFP),检测252例湖北地区湖北籍汉族健康人群的IL-6基因—572 C/G多态性,结合国外文献,比较不同种族人群间该多态性的分布情况,并探讨其对湖北地区汉族健康人群临床和生化特征的影响。结果发现,湖北地区汉族人群IL-6基因启动子区存在—572 C/G多态性,CC、CG、GG三种基因型的频率依次为67.06%、31.75%、1.19%,C、G两种等位基因的频率分别为82.94%、17.06%。湖北地区汉族人群IL-6基因—572基因型、等位基因频率分布与日本人群相比差异无统计学意义(P>0.05),与英、法、美等国高加索人群相比差异显著(P均<0.001)。不同基因型人群间年龄、性别、体重指数、 血压、血糖、总胆固醇、甘油三醋、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等差异均无统 计学意义护均0.05)。 本部分试验结论:①中国湖北地区汉族人群中存在IL一6基因一572 C/G多态 性,CC基因型占优势,GG基因型少见,C等位基因为常见基因,G等位基因 为少见基因;②IL一6基因一572 C/G多态性频率分布存在种族差异,这种差异可 能是导致一些疾病在不同人群间的发病率和临床表现不同的因素之一;③中国湖 北地区汉族健康人群中体重指数、血压、血糖、血脂等均与IL一6基因一572C/G 多态性无关。 第二部分,基因组的绝大多数变异都不具功能性,不影响基因表达产物的功 能或表达水平。第一部分研究证实中国湖北地区汉族人群IL一6基因启动子区存 在一572 C/G多态性,本部分试验目的是观察其是否具有功能性。在19例CC基 因型和n例CG基因型健康研究对象中,检测外周血单个核细胞(P BMC)产生 IL一6的能力。密度梯度离心法分离PBMC,酶联免疫吸附试验(EUSA)检测基 础状态和5协g/ml氧化低密度脂蛋白(Ox一LDL)刺激状态下不同基因型PBMc 培养3h、6h、12h及24h上清液IL一6的含量。结果表明,基础状态下两种基因 型PBMC上清液IL一6含量均随培养时间延长而增高,24h达高峰,此时CG基 因型PBMe上清液IL一6含量显著高于ee基因型(30.36士13.57 vs 15.78士4.56, 尸0.05,单位:pg/ml)。ox一LDL刺激状态下,PBMC IL一6表达亦呈时间依赖性, 6h即明显增加,12h达高峰,并持续高表达到24h。不同基因型PBMC上清液IL一6 含量随培养时间延长变化趋势一致,但12h、24h时CG基因型PBMC上清液IL一6 含量显著高于CC基因型(分别为58.59士36石5 Vs 21.33士6.12,44.39士33.55 Vs 15.95士5.96,尸均0 .05,单位:pg/ml)。 本部分试验结论:①IL一6基因一572 C/G多态性可以影响PBMC产生IL一6的 能力,可能具有一定的功能性;②PBMC产生IL一6的能力受遗传因素影响。 第三部分:IL一6基因是CHD发病的重要候选基因之一,本部分研究观察中 国湖北地区汉族人群CHD的发病与IL一6基因一572 C/G多态性的关联性。应用 PCR一RFLP法,检测188例病例组和194例对照组人群的IL一6基因一572 C/G多 态性,探讨其对CHD易感性的影响,应用Logistic回归分析其与cHD传统危险 因素间的交互作用,采用ELISA法检测部分病例组血清IL一6水平,观察IL一6基 因一572C/G多态性对CHD患者血清IL一6水平的影响。结果,病例组IL一6基因 一572基因型和等位基因频率分布与对照组相比差异显著(尸分别0.05、0.01)。 基因型频率的相对风险分析,G等位基因携带者患CHD的风险是CC基因型的 1.63倍(95%Cl:1.08一2.45,p0.05)。稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌 梗死患者间以及1支、2支、3支冠脉病变患者间基因型、等位基因频率分布差 异均无统计学意义(尸均0.05)。病例组一572G等位基因携带者舒张压、甘油 三酷水平倾向于较CC基因型患者高(分别为83.80土12.25 Vs 80.25士n.%, 尸=0.06,单位:nllnHg;2.52士3.41 Vs 1.81士1.25,p=0.09,单位:mmol.L‘,), 多因素Logistic回归分析显示年龄、收缩压、血糖、总胆固醇、甘油三酷、IL一6 基因一572 C/G多态性等均为CHD的独立危险因


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