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乳腺癌流行病学及雌激素代谢酶相关基因的研究

韩定芬  
【摘要】:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。近几十年来,乳腺癌发病率呈全球范围内增长,在许多国家和地区已居女性恶性肿瘤的首位并且全球每年约以2%的速度递增,全世界每年的新发病例超过100万,占女性新发恶性肿瘤的20%。包括中国在内的大多数亚洲国家,以往为乳腺癌低发地区,但近年以高于高发地区和世界平均增长水平的速度迅速上升,特别是在一些经济发达地区和大城市,乳腺癌的发病率已居女性恶性肿瘤的第一位或第二位。乳腺癌的病因及发生发展的确切机制至今尚未完全明确。流行病学研究提出了一些较为明确的病因学相关因素,如生殖因素、饮食因素、环境因素、精神心理因素等。但是,近20多年来,中国妇女经历了不同形式的生活模式的转变,女性生殖、生育、心理和生活环境都发生了变化。乳腺癌发病率的不断上升,提示与乳腺癌相关的危险因素以及危险因素的暴露水平可能存在着变化。作为激素依赖性肿瘤,内源性激素在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用。流行病学研究表明,长期高水平的雌激素暴露为乳腺癌的重要危险因素,雌激素参与乳腺癌的发生一方面是通过增加乳腺导管上皮细胞有丝分裂作为促癌因子(promoter);另一方面,雌激素代谢产物可与DNA结合,引起DNA损伤和直接导致基因突变作为癌变的启动因子(initiator)发挥作用。参与雌激素合成和分解代谢的多个酶类决定着雌激素的产物和量。细胞色素P450系统的CYP17(Cytochrome P450c17,CYP17)、CYP19(Cytochrome P45019,CYP19)是雌激素合成代谢的限速酶;硫酸基转移酶家族成员之一的SULT1A1(Sulfotransferase 1A1,SULT1A1),为介导雌激素无活性代谢、同时参与某些前致癌物质生物活性转化的关键酶。编码CYP17(17-α羟化酶、17,20裂解酶)、CYP19(芳香化酶)和SULT1A1(酚硫酸基转移酶)酶的基因为常见的低外显基因(low penetrance genes)。这些低外显基因可通过参与类固醇性激素的代谢,环境致癌物质的解毒作用,以及DNA损伤修复等多种途径参与乳腺癌的发生。低外显基因的多态性改变是遗传易感的重要物质基础之一,与特定人群乳腺癌的发生具有相关性。同时,基因多态性的存在,可能会赋予个体对某种特殊的环境因素易感。遗传基因与暴露因素相互作用,共同参与了乳腺的癌变演进过程。本研究从乳腺癌流行病学和分子流行病学角度,采 用病例对照研究方法,多基因多因素模式,探讨武汉地区汉族女性乳腺癌的流行趋势、 流行因素变化以及雌激素及其代谢酶相关基因在乳腺癌发生发展中的作用。为阐明乳 腺癌病因及发生机制,筛选易感人群,早期诊断以及有效的预防和治疗措施的建立提 供基础。研究方法和主要研究结果如下。 首先,利用乳腺癌历史登记资料和典型调查的方式,回顾调查1988年一2001年 湖北省城乡居民女性乳腺癌的死亡率变化趋势,以及武汉市研口区1988年~2002年女 性乳腺癌发病率及死亡率变化情况。结果显示:①1988年一2001年湖北省城、乡女性 孔腺癌的粗死亡率及标化死亡率均呈上升趋势,粗死亡率年平均增长率分别为1.53% 和6.51%。湖北省城市女性乳腺癌死亡顺位由1997年的第13位,上升到2001年的第 4位;同期农村女性乳腺癌死亡顺位由第17位升为第5位;②1988年一2002年,武汉 市娇口区乳腺癌粗发病率及标化发病率均呈上升趋势,年平均增长率分别为8.11%、 8.43%(世标)和7.73%(国标);发病高峰年龄在45~55岁:病理类型以浸润性导管 癌最多见。粗死亡率和标化死亡率亦呈上升趋势。 然后,采用病例对照研究方法,调查武汉地区女性乳腺癌病例213例,所有病例 均经组织病理学确诊:对照430例,与病例组按年龄、居住地等因素匹配。对所有研 究对象的年龄、文化程度等一般情况,既往疾病史、用药史、家族史、生活方式、生 活习惯、饮食习惯、食物频度、月经生育状况、精神心理因素等进行面访调查;对病 例组(90例)和对照组(116例)采用放射免疫法检测IfII.浆孕酮(Progesterone,P)、 幕酮(Testosterone,T)和雌二醇(E。tradiol,E:)水平。采用单因素及多因素条件Logistie 回归分析各因素及血浆性激素水平与乳腺癌危险性的关系。结果显示:①单因素分析 中:文化程度、乳腺良性肿瘤史、初潮年龄、绝经年龄、肉类摄入量、油炸烧烤食物、 豆类、水果摄入、哺乳时I司、体重指数(Body mass index,BMI)、10一19岁胸透次数、 精神心理因素等28项因素与乳腺癌的危险性有关;②联合多因素及分组多因素条件 Losistic回归分析显示:文化程度、精神创伤、乳腺良性肿瘤史、绝经年龄、行经年数、 初产前行经年数、BMI、油炸烧烤和烟熏腊制食物为乳腺癌的危险因素;初潮年龄、 哺乳时间、豆类、水果摄入、饮茶为保护因素;③绝经前与绝经后的危险因素种类及 效应强度有一定差别。经多因素分析,绝经前主要相关因素为乳腺良性肿瘤史、初潮 年龄、豆类摄入量;绝经后主要与绝经年龄、BMI、腰臀比(Waist一hip ratio,WHR) 和水果摄入量有关;精神创伤及哺乳时间为绝经前后共同的危险因素和保护因素。④ 绝经前,病例组血浆P水平显著低于对照组;绝经后血浆T水平、E:水平、BM工和 WHR病例组均显著高于对照组;⑤绝经前,血浆P水平对乳腺癌有保护作用,调


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