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增强靶向融合防龋DNA疫苗粘膜免疫效果的研究

李宇红  
【摘要】:龋病是影响人类身体健康和生存质量的发病率最高的慢性传染病,针对人类主要致龋菌——变形链球菌(Stroptococcus mutans, S. mutans)的多种防龋疫苗经证实确有防龋效果。近年来我们在国内外率先研制了针对变形链球菌的表面蛋白抗原PAc重要粘附功能和免疫原性区(A区和P区)的pCIA-P防龋DNA疫苗:同时针对变形链球菌葡糖基转移酶(glucosyltransferase GTF)的葡聚糖结合区(GLU区)和PAc蛋白A区和P区的融合防龋DNA疫苗pGLUA-P;为了进一步提高防龋DNA疫苗免疫效能,构建了以人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)为引导的抗变形链球菌GTFs Ⅰ和PAc的靶向融合防龋DNA疫苗pGJA-P,经体外转染和体内接种实验证明,pCIA-P、pGLUA-P和pGJA-P均可在真核细胞中表达出正确的目的抗原,并诱导机体产生特异性血清IgG和唾液SIgA抗体,明显减少实验动物的龋齿记分。 防龋疫苗预防龋病的机制在于其可以诱导机体产生特异性免疫反应,尤其是唾液中的特异性分泌型IgA(SIgA)在抑制变链菌与牙面的粘附,减少龋病的发生中发挥主要作用。我们所研究的防龋DNA疫苗经肌肉免疫可诱导较高水平的特异性血清IgG,但所诱导的粘膜免疫反应较低。对于防龋具有重要作用分泌性IgA主要来源于共同粘膜免疫系统,直接在粘膜局部接种疫苗是诱导保护性粘膜免疫的最佳途径,可是从粘膜途径接种的裸DNA,通常不会诱导出我们所期待的粘膜免疫反应,如何更好地诱生抗变形链球菌的特异性粘膜免疫应答成为本研究的主要设计思路 在DNA疫苗的粘膜免疫中,由于粘膜上皮组织对外源DNA的低摄取性、粘膜表面粘液的保护性,以及抗原易被各种酶降解破坏,抗原很难在粘膜表面被抗原提呈细胞(APC)有效的摄取而不能激发良好的粘膜免疫反应。抗原进入粘膜表面与M细胞有关,M细胞可摄取抗原物质,经粘膜淋巴区域如派伊尔氏结(peyerps patches,PP)传递给APC,最终诱导IgA合成。将抗原包封于微粒中,一方面阻止了抗原水解失活;另一方面,因M细胞易于吸收憎水微粒而增加了抗


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