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新型智能聚合物纳米粒子的制备、表征及其在药物控制释放领域的应用

常聪  
【摘要】:随着生物医学技术和材料科学的发展,具有刺激响应性的智能生物材料,如温度敏感型、pH敏感型、磁敏感型以及光敏感型等材料,被广泛应用于药物和基因的传输系统。本论文设计并合成了一系列对温度和/或pH值有刺激响应性的聚合物纳米粒子,系统地研究了这些纳米材料的结构、理化性能与药物控制释放性能的关系,为发展新型纳米生物医用材料提供了理论依据。论文主要包括以下内容: 第一章系统介绍了生物医用高分子材料的研究进展,智能高分子材料在药物控制释放方面的研究和应用,以及两亲性聚合物纳米粒子的研究进展等。 第二章制备了基于天然多糖果胶(Pectin)的结肠靶向纳米凝胶。透射电镜和动态光散射研究表明该纳米凝胶的粒径范围在200~300 nm,且呈均匀分散的球形状态;浊度测试表明该纳米凝胶具有pH敏感性,它在酸性条件下收缩而在中到碱性条件下溶胀;细胞毒性研究表明纳米凝胶在测试浓度范围内(0~4.5g/L)对小鼠成纤维细胞没有毒性。以扑热息痛为模型药物,进一步研究纳米凝胶的体外释药行为,发现载药纳米凝胶在模拟结肠液中的释药速率明显比在模拟胃液和小肠液中的快,表明这种纳米凝胶同时具有pH敏感性和结肠靶向特性,有望成为智能药物控制释放系统。 第三章利用开环聚合法和RAFT活性聚合法合成了一系列具有温度敏感性并且可生物降解的三嵌段共聚物,即聚已内酯-b-聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚已内酯(PCL-PNIPAAm-PCL)。尺寸排队色谱法的研究结果表明聚合物各嵌段的分子量可以通过反应时间来控制;红外光谱、核磁共振氢谱以及荧光光谱证实了三嵌段共聚物在室温水溶液中的胶束化行为;透射电镜和动态光散射结果表明自组装形成的胶束为分散均匀、结构规整的圆球形结构,粒径约为100 nm;浊度测试结果说明胶束的相转变温度(LCST)在36℃左右,接近于人体体温。我们以醋酸泼尼松为模型药物研究载药胶束在体外的药物释放行为,发现载药胶束在高温时的释药速率比低温时明显加快,表明这种胶束有望成为温度敏感型药物载体。 第四章通过RAFT活性聚合法合成了具有温度敏感性的两亲性嵌段共聚物,其亲水段为NIPAAm与N-琥珀酰亚胺丙烯酸酯的共聚物(P(NIPAAm-co-NAS)),疏水段为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。因为NAS是一种能与伯胺发生反应的活性酯,所以两嵌段共聚物在水溶液中可以自组装形成胶束,并在有多元胺存在的情况下进一步反应形成壳交联胶束(SCL)。核磁共振图谱和以DMF为分散相的电镜图片证明了SCL胶束的成功制备;浊度实验表明SCL胶束的LCST为41.2℃;不同温度下的电镜图片和动态光散射的结果说明SCL胶束在25℃至49℃的温度范围内体积会逐渐缩小,在45℃时仍然可以保持球形结构,且无粒子间的团聚发生。与未交联胶束相比,由于外壳的交联结构限制了PNIPAAm链段在高温时的收缩与聚集,因此SCL胶束在高温时的释药速率比未交联胶束更平稳、更缓慢。这种释药特点表明载药SCL胶束有望成为温度敏感型的药物缓释制剂。 第五章利用RAFT活性聚合法制备了同时具有温度敏感性和pH敏感性的两嵌段共聚物,即一段是NIPAAm和甲基丙烯酸-3-(三甲氧基硅)丙酯的共聚物(P(NIPAAm-co-MPMA)),另一段是聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEA)。因为MPMA是一种在水溶液中可以自交联形成无机二氧化硅交联结构的单体,所以两嵌段共聚物在酸性、高温水溶液中(pH 2,45℃)形成以PNIPAAm段为内核的杂化核交联胶束(CCL);而在碱性、低温水溶液中(pH 12,20℃)则形成以PNIPAAm段为外壳的杂化壳交联胶束(SCL)。这种由两条链段都具有刺激响应性的聚合物形成的胶束,被称之为“精神病样胶束”。电镜图片以及核磁共振图谱表明CCL胶束和SCL胶束的粒径会随水溶液的温度或pH值的改变而变化。我们以醋酸泼尼松为模型药物,进一步研究CCL胶束和SCL胶束在不同温度和pH值介质中的药物释放行为。发现无论是CCL胶束还是SCL胶束,当它们在pH 2,20℃时,即两段都是亲水性时,其药物释放速率最慢;当它们在pH 12,45℃时,即两段都是疏水性时,其药物释放速率最快;当它们在pH 2,45℃或pH 12,20℃时,即一段是亲水而另一段是疏水性时,其药物释放速率介于前两者之间。由于具备接近37℃的相转变温度和pH、温度双重敏感特性,载药CCL胶束和SCL胶束是潜在的温度和pH双重敏感型药物制剂。 第六章利用ATRP活性聚合法分别制备了两种结构明确且具有相同疏水部分的嵌段聚合物,即温度敏感型的P(MMA-co-MPMA)-b-PNIPAAm与pH敏感型的P(MMA-co-MPMA)-b-PDEA。利用它们在酸性低温水溶液中的复合-自组装行为,我们制备了以PMMA为内核、PNIPAAm/PDEA为双重敏感外壳的新型杂化核交联(CCL)复合胶束。浊度实验表明CCL复合胶束的LCST为33.0℃;核磁共振图谱、电镜图片、粒径分析以及激光光散射的结果表明通过增加温度或pH值,PNIPAAm或PDEA链段会分别由亲水性转变为疏水性,这样核-壳结构的复合胶束就会形成核-壳-冠状三层结构的复合胶束。即在高温条件下(45℃),复合胶束的结构以交联杂化的PMMA段为内核,收缩的PNIPAAm链段为疏水内壳层,而亲水的PDEA链段形成最外的冠层;而在碱性条件下(pH 9),复合胶束的结构以交联杂化的PMMA段为内核,坍塌的PDEA链段为疏水内壳层,而伸展的PNIPAAm链段成为最外的冠层。由于CCL复合胶束的外壳具有双重刺激响应性,所以通过调节外界的温度和pH值可以调控复合胶束的粒径,从这点来看,这种复合胶束具有成为温度和pH双重敏感型药物控制释放系统的潜力。


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