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表面活性蛋白-A和D基因变异与尿路感染易感性的相关性研究

刘娇  
【摘要】: 表面活性蛋白(SPs)由肺泡Ⅱ型细胞和Clare细胞产生和分泌,包括亲水性的表面活性蛋白-A和-D(SP-A和SP-D)以及疏水性的表面活性蛋白-B和-C(SP-B和SP-C)。人SP-A和SP-D基因位于10q22-q23染色体,其中SP-A由两个功能基因(SP-A1和SP-A2)和一个伪基因共同组成。研究发现,肺组织可表达SP-A的两种亚型以及SP-D,但在肺外组织SP-A表达的亚型却不尽相同,如胃肠道的粘膜上皮可同时表达SP-A1和SP-A2两种亚型,但生殖系统的粘膜上皮却只表达SP-A2亚型。由于肾脏和肺脏均通过管道和外界潜在的有害环境相通,因此我们推断人的肾脏也可表达SP-A和SP-D。 SP-A和SP-D同属C型Lectin超家族。在肺部,它们除了能在呼气末期维持肺泡的表面张力外,在宿主的天然免疫、防卫外界侵染等方面也发挥了重要作用。同时,SP-A和SP-D基因的单核苷酸多态性(SNP)被证实与许多感染性疾病如肺曲霉菌感染、脑膜炎的发生发展有密切的关系。尿路感染(UTI)是女性常见的感染性疾病之一,近年来的研究证实遗传因素参与了尿路感染的发病过程。因此,我们从理论上推测SP-A和SP-D基因的单核苷酸多态性可能与尿路感染患者易感性相关。 为验证上述推论,本课题分为下述两部分研究,分析SP-A亚型和SP-D在肾脏的表达和分布;并运用病例对照,探讨SP-A和SP-D基因外显子区域的SNP位点突变与复发性尿路感染患者易感性的关系。 目的:研究SP-A亚型和SP-D在人肾组织和人肾小管上皮细胞(HK-2)的表达和分布。 方法:收集10例人肾组织,培养HK-2细胞,同时收集5例人肺组织作为对照。应用免疫组化技术检测SP-A和SP-D蛋白在人肾组织的表达部位;RT-PCR检测SP-A和SP-D mRNA在人肾组织和HK-2细胞中的表达;限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)和测序的方法分析SP-A在HK-2细胞表达的亚型;Real-timePCR比较SP-A和SP-D mRNA在人肾组织和在人肺组织中的相对含量;Western Blotting检测人肾组织和HK-2细胞SP-A和SP-D蛋白表达;Western Blotting和ELISA的方法检测尿液和HK-2细胞培养基中SP-A和SP-D的分泌量。 结果:免疫组化结果显示SP-A和SP-D主要表达在肾皮质的远曲和近曲小管的肾小管上皮细胞。以肺组织为阳性对照,RT-PCR证实人肾组织和HK-2细胞可表达SP-A和SP-D mRNA; RFLP和测序的方法均证实人HK-2细胞同时表达SP-A1和SP-A2两种亚型。Real-time PCR证实SP-A mRNA在人肾组织的表达量仅为肺组织的3%;SP-D mRNA在人肾组织的含量仅为肺组织的2.9%。Western Blotting检测到人肾组织和HK-2细胞可表达SP-A和SP-D蛋白。同时在尿液和HK-2细胞培养基中我们也检测到SP-A(尿液:106.614±72.772 pmol/mL;培养基:85.533±58.622 pmol/mL)和SP-D(尿液:59.112±45.585pmol/mL;培养基:34.082±26.337pmol/mL)的分泌。 结论:人肾组织和肾小管上皮细胞能同时表达SP-A1、SP-A2和SP-D,并能产生和分泌SP-A和SP-D蛋白。 目的研究SP-A和SP-D的SNP位点与汉族成年女性尿路感染易感性的相关性。 方法应用序列特异性引物聚合酶链反应(polymerase chain reaction sequence specific primer,PCR-SSP)的方法对32例女性尿路感染易感患者组(UTI)和30例女性健康对照者组(HS)进行SP-Al(Ala19Val、Leu50Val、Pro62Pro、Thr133Thr、Arg219Trp), SP-A2 (Thr9Asn、Pro91Ala、Ser140Ser、Lys223Gln)和SP-D(Thr11Met、Thr160Ala)外显子位点的基因多态性检测。同时,应用ELISA的方法分析尿路感染易感患者和健康对照者血液和尿液中SP-A和SP-D蛋白的水平。 结果32例尿路感染女性易感患者组和30例女性健康对照组之间,SP-A1-Leu50Va、SP-Al-Pro62Pro、SP-Al-Thr133Thr、SP-Al-Arg219Trp、SP-A2-Thr9Asn、SP-A2-Pro91Ala, SP-A2-Ser140Ser以及SP-D-ThrllMet, SP-D-Thr160Ala位点的各基因型和等位基因频率无显著性差异(P0.05)。SP-Al-Alal9Val位点尿路感染易感患者Ala/Ala、Ala/Val、Val/Val基因型频率分别为18.8%、62.4%和18.8%,而健康对照组分别为13.3%、36.7%、50.0%,两组间差异有统计学意义(P0.05);另外,尿路感染易感患者19Val、19Ala等位基因的频率分别为50.0%、50.0%,而健康对照组为68.3%和31.7%,两组间差异有统计学意义(P0.05)。SP-A2-Lys223Gln位点尿路感染易感患者Gln/Gln、Lys/Gln和Lys/Lys基因型的频率分别为68.8%、21.9%和9.3%,健康对照者为36.7%、43.3%和20.0%,两组之间比较有显著性差异(P0.05);尿路感染易感组223Gln、223Lys等位基因的分布频率为79.7%和20.3%,而健康对照组为58.3%和41.7%,两组之间比较有显著性差异(P0.05)。同时,尿路感染易感患者血液中SP-A和SP-D的水平较健康对照者明显升高,尿液中SP-A和SP-D的水平较健康对照者明显降低(P0.05)。而尿路感染易感患者携带19Ala/Ala基因型或223Gln/Gln基因型个体血中的SP-A和SP-D水平明显高于携带19AlaVal/19ValVal或223LysGln/223LysLys基因型的个体,其尿中的SP-A和SP-D水平明显低于携带19AlaVal/ValVal或223LysGln/LysLys基因型的个体(p0.05)。 结论SP-Al-Ala19Val位点的19Ala等位基因和SP-A2-Lys223Gln位点的223Gln等位基因变异可能导致汉族成年女性对尿路感染易感。


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