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氧化应激在糖尿病大鼠勃起功能障碍中的作用

乐岭  
【摘要】:目的制作糖尿病性阴茎勃起功能障碍大鼠动物模型,使此种动物模型符合人类2型糖尿病患者的病理生理改变。 方法选取2月龄的健康雄性Wistar大鼠60只,经阿朴吗啡(Apomorphine,APO)功能试验提示均有正常的勃起功能,随机分为2组:正常对照组:10只,给予普通饮食喂养;糖尿病模型组:50只,给予自制的高脂饲料喂养。8周时,行灌胃葡萄糖耐量试验及同步胰岛素释放试验,尾静脉采血测定血糖,胰岛素。次日禁食、禁水12小时后给予腹腔注射柠檬酸配制的链脲佐菌素35mg.kg-1.d-1,稳定9d后复测灌胃葡萄糖耐量试验及同步胰岛素释放试验,并采尾静脉血测定血脂谱。放免法测定血胰岛素,并分光光度计测定血脂谱:高密度脂蛋白胆固醇、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯,Homa-IR评估胰岛素抵抗程度。复测APO功能试验,记录勃起次数。并进行统计学分析。 结果高脂喂养8周时大鼠呈现明显的体重增加,为正常对照组的133%,两组差异有显著性意义(p0.05)。注射STZ之前两组大鼠血糖值相仿(p0.05),STZ注射后血糖迅速上升,并稳定在15.8±3.9mmol/L,明显高于注射前(p0.05)。注射STZ前高脂组血清胰岛素为8.7±1.1uu/ml,注射后降到7.3±1.5 uu/ml,仍高于正常对照组4.3±0.7 uu/ml (p0.05)。胰岛素抵抗指数正常组最低,其次为糖尿病组造模前,糖尿病组最高(p0.05)。游离脂肪酸、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均显示在糖尿病成模后高于造模前,均显著高于正常对照组(p0.05),高密度脂蛋白胆固醇的变化与之相反。注射STZ后大鼠1只死亡余49只于9.5周时进行APO试验两组大鼠的勃起率出现分离现象,正常组勃起功能改变不明显,勃起率为100%;糖尿病组中49只大鼠中有24只出现勃起,勃起率为48.9%,明显低于正常饮食组。 结论高脂喂养可诱导大鼠体重增加,血脂异常、胰岛素抵抗,8周时给予小剂量链脲佐菌素腹腔注射可在此基础上部分损伤胰岛细胞,与2型糖尿病发病机制相似。成模10天时行APO实验,勃起率仅42.8%,勃起功能障碍发生率上升到53.2%,该模型可以作为2型糖尿病性勃起功能障碍的大鼠模型。 目的氧化应激在2型糖尿病大鼠勃起功能障碍中的作用及机制研究 方法随机选取第一部分中正常对照组、糖尿病无ED组和糖尿病ED组大鼠各5只经戊二醛麻醉后处死,腔静脉取血测定血糖、胰岛素、一氧化氮、丙二醛、SOD及游离脂肪酸、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度,由Homa-IR评估胰岛素敏感性。留取大鼠阴茎海绵体,HE染色观察细胞及组织形态的变化,免疫组化测定PKC-α和eNOS表达,Western Blot定量测定eNOS蛋白含量,并分别进行比较。 结果与正常对照组比较,糖尿病组大鼠血糖升高(p0.01),合并ED的糖尿病大鼠血糖为19.8+3.2mmol/L,糖尿病无ED组为17.4+5.2 mmol/L,两组间血糖无明显差异(p0.05)。大鼠血清胰岛素浓度随血糖升高而发生相应改变,糖尿病ED组9.5±4.2uU/ml,与糖尿病无ED组7.1+2.4 uU/ml相似,均高于正常对照组(p0.05)。糖尿病ED组Homa-IR为8.89±3.64,比糖尿病无ED组高(5.54+1.42,p0.05),两组均高于正常对照组(1.26±0.77, p0.01)。FFA、LDL-C及TG的变化同Homa-IR (p0.05)。HDL-C与之相反(p0.05)。糖尿病组MDA浓度升高,以伴有ED者更为显著(p0.05),高于正常对照组(p0.05)。NO与SOD的变化同HDL-C (p0.05)。形态学研究发现,与正常对照组比较,糖尿病组阴茎海绵体结构疏松,细胞明显减少,间隙增大,尤其是伴有ED的大鼠改变更加明显(p0.05)。免疫组化显示糖尿病组大鼠阴茎海绵体PKC-α表达增加,eNOS在内皮细胞的表达降低,与是否合并ED相关,与对照组相比均有显著性差异(p0.05)。定量分析测得阴茎海绵体eNOS蛋白质含量在糖尿病ED组最低,其次为糖尿病无ED组,均低于正常对照组(p0.05)。 结论高脂喂养联合小剂量STZ诱导的糖尿病大鼠出现抗氧化物质减少,氧化损伤产物增多,NO减少等氧化损伤,合并ED的糖尿病大鼠更为显著。并且氧化应激损伤严重程度与eNOS, PKC及NO的变化一致。提示2型糖尿病大鼠阴茎勃起功能障碍与氧化应激损伤有关,氧化应激可能是大鼠阴茎海绵体PKC激活,eNOS表达下降,NO产生减少的重要原因。 目的探讨α-硫辛酸是否能够改善糖尿病性勃起功能障碍大鼠的勃起功能。 方法选取前述试验中的大鼠25只,其中正常对照组5只,糖尿病ED组20只,分为DM对照组、胰岛素组、α-硫辛酸组、α-硫辛酸+胰岛素组各5只。自由摄食、饮水,胰岛素组给予精蛋白锌胰岛素15u/kg.d,皮下注射;α-硫辛酸组给予α-硫辛酸35mg/kg.d,腹腔注射;α-硫辛酸+胰岛素组则给与上述两种药物治疗,正常对照组注射腹腔等量的生理盐水。4周后复测APO实验,按前面介绍的方法处死大鼠,取血、阴茎海绵体检测NO, SOD、MDA, BS, HE染色观察组织形态,免疫组化观察PKC-α、eNOS沉积,Wester blot测定eNOS含量,并进行比较。 结果正常对照组勃起功能无明显改变,勃起率仍为100%,部分大鼠勃起次数较前减少,无统计学差异。糖尿病对照组4周结束时无一例大鼠出现勃起,勃起率仍为0;胰岛素治疗组治疗前后勃起率不变,均为0;α-硫辛酸组有1例恢复勃起功能,勃起率由治疗前0%上升到20%(P0.05);α-硫辛酸+胰岛素组经治疗后勃起率升高到40%(P0.05)。NO在正常对照组最高,其次为α-硫辛酸+胰岛素组,α-硫辛酸组和胰岛素治疗组相似,前者略高,糖尿病对照组最低(P0.05)。SOD与之呈现相同的变化趋势;MDA变化与之相反(P0.05)。阴茎海绵体的组织学检测发现糖尿病组PKC-α高表达,其余减低依次为:胰岛素组,α-硫辛酸组,胰岛素+α-硫辛酸组。eNOS的变化正好相反。eNOS蛋白定量变化同免疫组化。 结论α-硫辛酸可以改善糖尿病ED大鼠的氧化应激,可能通过减少阴茎海绵体PKC-α表达,改善糖尿病大鼠阴茎血管内皮细胞功能,eNOS的合成抑制作用被解除, NO量增加,从而勃起功能得到改善。


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