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过氯酸铵对甲状腺特异性基因表达及作业工人激素水平影响的研究

巫丰宏  
【摘要】:过氯酸铵(Ammonium Perchlorate, AP)是一种白色晶体粉末,是过氯酸盐类中的一种用途广泛的化工产品。主要应用于国防工业与航天航空工业。AP是火箭和导弹的复合固体推进剂中的重要组分。目前,AP还被广泛应用到分析化学、烟花焰火、涂料、橡胶生产、皮革制造、电镀工艺、化学肥料生产等各种民用领域。在AP的生产和使用过程中可逸散出大量的粉尘,通过不同的接触途径进入机体产生健康危害。有研究报道了AP可以导致动物甲状腺结构发生改变,干扰甲状腺的正常功能。研究表明,AP是甲状腺滤泡上皮细胞上钠碘转运器(NIS)的碘离子转运功能的强效抑制剂。AP可以竞争性的阻碍NIS对碘离子的转运,抑制甲状腺对碘离子的吸收,从而影响到甲状腺细胞内各种激素的正常合成与分泌,引起甲状腺功能紊乱或损害。 在甲状腺激素合成的过程中,一些甲状腺特异性基因和蛋白发挥着重要的作用。如钠碘转运器(NIS)、甲状腺过氧化物酶(TPO)以及甲状腺球蛋白(Tg)等。钠碘转运器可以从血液循环中将碘离子转运到甲状腺细胞内聚集,为甲状腺激素的合成提供原料。碘离子则在甲状腺球蛋白(Tg)及甲状腺过氧化物酶(TPO)的共同作用下完成碘的有机化过程,即完成甲状腺激素的合成。这些甲状腺特异性基因和蛋白在甲状腺激素合成的过程中均发挥着重要的作用。有研究表明,AP很可能会直接影响到甲状腺激素的合成,而不仅仅是竞争性的抑制甲状腺对碘的摄取。AP对甲状腺的作用还可能会涉及到甲状腺细胞内各种调控因子的基因表达及其活性。目前,AP的甲状腺毒理机制尚缺乏对甲状腺各种调控基因表达影响的研究。AP在分子水平上是如何影响甲状腺激素的合成,人们还不甚清楚。同时,AP粉尘是存在于作业场所空气中的一种主要的职业危害因素。作业工人可由呼吸道和皮肤途径接触AP,会对身体健康造成影响。而目前AP对作业工人的身体健康,尤其是对甲状腺功能的影响还少见报道。因此,为了深入研究AP的甲状腺毒作用机制,了解AP粉尘对作业工人甲状腺功能的影响,本课题从动物毒理实验和作业人群职业卫生调查两个方面,来研究AP对甲状腺特异性基因、蛋白功能表达和对作业工人甲状腺激素水平的影响。为进一步完善对AP甲状腺毒作用机制的认识、保护工人健康和预防控制其职业危害提供科学的实验依据。 目的:研究AP对大鼠体重增长、脏器系数、甲状腺激素水平及甲状腺形态结构的影响。全面探讨AP对大鼠甲状腺功能形态的毒理学作用。 方法:(1)动物模型及分组:采用健康的SD雄性大鼠30只,随机分为6组,每组5只。分组及染毒剂量为:对照组(仅喂正常饲料,含碘量470μ/kg)、AP低剂量组(130mg/kg/day)、AP中剂量组(260mg/kg/day)、AP高剂量组(520mg/kg/day)、低碘组(仅喂低碘饲料,含碘量50μg/kg)、AP联合高碘组(AP 520mg/kg/day+碘10mg/L饮水)。用去离子水溶解AP配制相应浓度的染毒溶液。采用经口灌胃方式,每天给各剂量组大鼠不同浓度的AP溶液染毒,连续染毒90天(13周)。(2)测定指标及方法:各组大鼠每周定时称量一次体重并记录其变化。染毒90天后处死大鼠,取大鼠甲状腺、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏及睾丸组织进行称量,计算各个脏器的脏器系数;各组大鼠从染毒开始的第30天、60天、90天分别进行眼眶静脉采血,分离出血清后测定血清中游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)以及促甲状腺激素(TSH)水平;90天时取大鼠甲状腺组织制作HE染色的常规病理切片,观察甲状腺组织的病理变化。 结果:1、体重及脏器系数AP高剂量组和低碘组大鼠的体重增长显著低于对照组大鼠的体重增长,差异有统计学意义(P0.05或P0.01);AP染毒可以引起大鼠甲状腺组织肿大。AP高剂量组大鼠甲状腺组织重量显著高于对照组(P0.05),AP高剂量组和低碘组大鼠的甲状腺脏器系数均显著高于对照组,差异有统计学意义(P0.01);AP高剂量组大鼠心脏器系数显著低于对照组大鼠(P0.05)。AP高剂量组大鼠脾脏器系数显著低于对照组大鼠(P0.05)。AP高剂量组及低碘组大鼠睾丸脏器系数显著高于对照组大鼠(P0.05); 2、甲状腺激素水平大鼠经AP染毒90天,各组大鼠血清FT3水平与对照组比较,差异无统计学意义。但AP中、高剂量组及低碘组大鼠血清FT4水平显著低于对照组(P0.05或P0.01)。AP高剂量组及低碘组大鼠血清TSH水平显著高于对照组,差异有统计学意义(P0.05); 3、甲状腺组织病理变化甲状腺组织常规病理图片可见:对照组甲状腺滤泡腔大小不一,呈不规则椭圆形。滤泡腔内充满粉红色胶质,为正常甲状腺细胞。AP低剂量组甲状腺滤泡腔面积变小,滤泡腔中的胶质淡染。滤泡上皮细胞稍显增大。AP中剂量组甲状腺滤泡腔明显缩小,胶质不明显。滤泡上皮细胞广泛增生。细胞间质胶原增生,间质充血。AP高剂量组甲状腺滤泡腔几近闭锁,滤泡腔内无胶质,细胞间质充血严重。低碘组甲状腺滤泡腔明显缩小,无胶质。滤泡上皮细胞广泛增生。细胞间质胶原增生,间质充血。联合组甲状腺滤泡腔增大,内含丰富的粉红色胶质。滤泡大小不一,呈不规则椭圆形。 结论:(1)AP能影响实验大鼠的正常生长发育过程,引起发育迟缓。(2)AP可以使大鼠血清中FT4水平下降和引起TSH水平反馈性升高,干扰甲状腺激素的正常水平及合成功能。(3)AP可以引起甲状腺腺体发生肿大,导致甲状腺细胞结构的病理性改变,主要表现为甲状腺滤泡上皮细胞增厚、细胞间质充血,滤泡腔面积变小甚至闭锁,滤泡腔中的胶质消失。 目的:通过测定甲状腺特异性基因NIS、Tg、TPO mRNA和蛋白水平表达的变化,来探讨AP对甲状腺激素合成过程的影响,并测定甲状腺特异性转录因子TTF-1、Pax8以及Foxel mRNA表达变化,从分子水平上对AP所致的甲状腺毒作用进行深入的研究和探索。 方法:采用荧光定量PCR测定大鼠甲状腺组织中NIS、Tg、TPO、TTF-1、Pax8以及Foxel mRNA水平的变化;采用Western blotting测定甲状腺组织中NIS、Tg、TPO在蛋白水平的变化。 结果:1、甲状腺特异性基因及转录因子mRNA表达变化与对照组比较,AP各剂量组大鼠甲状腺NIS的mRNA表达相对值有升高的趋势,但差异无统计学意义(P0.05);AP低、中、高剂量组大鼠Tg的mRNA表达水平与对照组相比呈显著降低,差异有统计学意义(P0.01);低碘组及AP联合高碘组大鼠Tg的mRNA表达水平与对照组相比,差异无统计学意义(P0.05);AP高剂量组大鼠甲状腺TPO基因:mRNA表达水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。AP高剂量组及低碘组大鼠甲状腺TTF-1的mRNA表达水平与对照组比较呈显著性降低,差异有统计学意义(P0.05);AP中、高剂量组大鼠甲状腺的Foxel mRNA表达水平显著高于对照组,差异有统计学意义(P0.01,P0.05);各处理组大鼠甲状腺Pax8的mRNA表达水平与对照组相比,差异均无统计学意义(P0.05)。 2、NIS、Tg、TPO蛋白表达变化AP各剂量组大鼠甲状腺NIS蛋白表达水平无显著性变化,与对照组相比差异无统计学意义(P0.05);AP低、中、高剂量组大鼠Tg蛋白表达水平与对照组相比呈降低的趋势,但只有高剂量组与对照组相比差异有统计学意义(P0.05);高剂量组大鼠TPO蛋白表达水平与对照组相比呈显著降低,差异有统计学意义(P0.05)。AP低、中、剂量组大鼠TPO蛋白表达水平与对照组相比呈逐渐降低的趋势,但差异尚无统计学意义(P0.05)。 结论:(1)AP可以抑制Tg及TPO基因的mRNA及蛋白表达水平。这两种关键基因的表达水平下调,提示AP可以抑制甲状腺激素合成的关键基因的表达,直接影响甲状腺激素的合成过程。(2)AP可能是通过抑制或干扰甲状腺特异性转录因子TTF-1及Foxel,抑制Tg及TPO基因的表达。 目的:为了解AP粉尘对作业工人甲状腺功能的影响,对辽宁、陕西、内蒙古及湖北等地的甲、乙、丙、丁四个AP工厂进行现场劳动卫生学调查。为保护工人健康、预防控制AP粉尘的职业危害提供科学依据。 方法:采用FC-2型粉尘采样器测定AP作业车间空气中的AP粉尘浓度;对AP作业工人进行健康检查,项目包括个人职业史、既往史、吸烟史、临床表现及一般内科检查。实验室检查包括:血常规:白细胞(WBC)、红细胞(RBC)计数、血红蛋白(Hb)含量;肝功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐(CR)、尿素氮(BUN);甲状腺激素水平:游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)。 结果:AP粉尘是AP作业场所主要的职业性有害因素,AP粉尘监测结果显示:甲厂的组批车间(51.63mg/m3),乙厂的粉碎车间(61.09mg/m3)、过筛车间(55.88mg/m3),丙厂的粉碎车间(55.13mg/m3)、过筛车间(26.34mg/m3)的AP粉尘浓度较高,均超出美国职业安全卫生管理局(0SHA)提出的15mg/m3(总尘)的时间加权平均容许接触限值(PEL-TWA);AP接触组工人的呼吸系统症状检出率(32.17%)比对照组(15.91%)显著上升,差异有统计学意义(P0.01);AP接触组与对照组的各项血液、肝、肾功能指标相比较,差异均无统计学意义;甲厂AP接触组工人的FT3水平(1.29pmol/L)与对照组(1.41pmol/L)相比有显著性降低(P0.05),乙、丙、丁三个厂的甲状腺激素水平则未见异常变化。 结论:(1)AP作业场所部分车间的AP粉尘浓度较高,应加强对AP生产作业场所的除尘控尘措施,提高AP作业工人的个人防护水平。(2)AP接触组工人的呼吸系统症状检出率显著上升,表明AP对呼吸系统有损害作用。(3)AP对作业工人的血液系统、肝、肾功能未产生明显的影响。(4)AP可显著性降低甲厂接触组工人的FT3水平,表明AP粉尘暴露可以对作业工人的甲状腺功能产生一定程度的有害影响,应加强AP作业工人的职业防护措施,保护工人免受AP粉尘的职业危害。


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