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异维A酸固体脂质纳米粒凝胶剂的研制

陈雪虹  
【摘要】:异维A酸(Isotretinoin,IT)是维生素A的衍生物,与全反式维A酸同为第一代维A酸类药物,目前是治疗痤疮的一线药物,尤其对于治疗中重度的结节囊肿性和聚合性痤疮有良好疗效。但是,市售的IT口服制剂会引起皮肤黏膜、神经系统、骨骼损害以及致畸性等严重不良反应,凝胶剂由于IT见光不稳定,易分解成皮肤刺激性更强的维A酸,引起皮肤刺激性。因此,有必要采用新的制剂技术,降低药物不良反应,提高药物疗效。 本文采用具有良好生物相容性的固体脂质为基质材料,通过处方和制备工艺研究,优化了异维A酸固体脂质纳米粒(IT-SLN)的配方,制备了IT-SLN和IT-SLN凝胶剂,考察了IT-SLN和IT-SLN凝胶剂的体外药物释放和体外透皮性能。主要结果如下: (1)通过单因素实验,筛选了制备IT-SLN的基本处方,以固体脂质ATO-5为基质材料,以大豆磷脂为助乳化剂,吐温-80为乳化剂;采用薄膜-超声分散法制备了IT-SLN,制备IT-SLN的优化工艺条件为:超声功率为600 W,超声时间为15 min。 (2)进一步采用高压微射流法制备IT-SLN,高压微射流法IT-SLN的优化工艺条件为:初乳高剪切乳化速度6000 r/min,剪切时间4 min,均质压力1200 bar,循环次数2次。采用激光粒度仪测定IT-SLN粒径/粒径分布和表面zeta电位,采用透射电子显微镜(TEM)观察IT-SLN的微观形貌,DSC和XRD分析IT在IT-SLN中的物理状态,采用葡聚糖凝胶柱层析法测定IT-SLN的包封率,建立了IT-SLN含量测定和包封率测定的HPLC分析方法。通过正交实验设计,以包封率为评价指标,筛选得到IT-SLN优化处方:ATO-5为3%,大豆磷脂为3%,吐温-80为3%。 (3)建立了IT-SLN凝胶剂中药物含量测定的HPLC分析方法,IT在0.41 - 20.66μg/mL范围内浓度与峰面积有良好的线性关系,溶液稳定性好,精密度高,平均回收率达到100.6%,重复性好。药物含量测定结果表明,IT-SLN凝胶剂样品药物含量均匀性良好。 (4)采用RP-HPLC法对IT-SLN、IT-SLN凝胶剂和IT凝胶剂进行了体外药物释放行为比较研究,结果表明,对于以卡波姆为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂,以薄荷脑为促渗剂释放效果好于氮酮为促渗剂;对以于羟丙甲基纤维素(HPMC)为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂,HPMC粘度越高,其累积释放量越小、释放速率越慢;IT-SLN的药物24 h累积释放量略高于IT-SLN的HPC凝胶剂;对于以羟丙基纤维素(HPC)为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂,两种粘度的HPC制备的凝胶剂的24 h累积释放量基本相同,以HPC为凝胶基质的IT凝胶剂的24 h累积释放量高于IT-SLN凝胶剂。 (5)采用Franz扩散池对IT-SLN、IT-SLN凝胶剂、IT纳米结构脂质载体(IT-NLC)、IT-NLC凝胶剂和IT凝胶剂进行了体外药物透皮性能研究。结果表明,与相应的IT凝胶剂比较,卡波姆为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂药物皮肤滞留量较低,HPC为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂的药物皮肤滞留量差别不显著;IT-NLC及IT-NLC的卡波姆凝胶剂药物皮肤滞留量高于IT-NLC的HPC凝胶剂和IT的HPC凝胶剂;IT-SLN凝胶剂和IT-NLC凝胶剂的体外药物透皮性能有待进一步研究。


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