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PTPA对PP2A_c Y307磷酸化水平的作用及其机制

聂运娟  
【摘要】:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种渐进性的记忆丢失和认知功能损伤的神经退行性疾病,AD患者脑内两大特征性病理学改变是神经元内形成大量神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT),以及细胞间大量老年斑(senile plaques, SP)的沉积。其中,神经原纤维缠结的主要成分是异常磷酸化的tau蛋白。人体内有107个酪氨酸磷酸酯酶,其中PP2A属于PPP家族,在AD发生发展过程中发挥重要的磷酸酯酶作用,影响着tau的磷酸化。PP2A催化亚基的活性调节方式主要有:改变PP2AC的表达水平以及对PP2AC翻译后修饰——Leu309甲基化和Tyr307磷酸化。PTPA是一种普遍存在于哺乳动物组织和细胞的蛋白,PTPA能够通过改变PP2AC空间构象和增加Leu309位点甲基化水平来增强PP2A磷酸酯酶的活性,但对PP2AC的Tyr307位点磷酸化水平是否存在作用,目前尚不清楚。 目的:研究PTPA对PP2AC Tyr307位点磷酸化水平的影响及其可能机制。 材料和方法:构建PTPA野生型质粒(wt-PTPA)和特异性针对PTPA基因序列的RNA干扰质粒pSUPER-siPTPA(siPTPA),分别转染入HEK293/tau细胞系,蛋白免疫印迹技术检测tau蛋白各位点磷酸化水平,检测与tau磷酸化相关的激酶、PP2AC蛋白、PP2AC去甲基化、磷酸化水平的变化。用PP2A活性试剂盒检测转染PP2A活性变化;用细胞免疫荧光观察PTPA与tau的磷酸化位点的细胞共定位;用RT-PCR方法检测PTP1B转录水平变化。 结果:(1) wtPTPA有效地增加了PTPA的表达,pSUP-siPTPA有效地降低了PTPA的表达;(2)293/tau细胞内过表达PTPA可以降低tau磷酸化水平,敲除PTPA使tau蛋白磷酸化水平增加;(3)调控PTPA表达水平可改变PP2A活性,但对GSK-3β没有影响;(4)OA可逆转过表达PTPA后对tau磷酸化水平的降低;(5)过表达PTPA能降低PP2AC Y307磷酸化水平;PTPA敲除后PP2ACY307磷酸化水平升高;(6)过表达PTPA能增加PP2AC Y307位点磷酸酯酶PTP1B的转录和蛋白表达水平;PTPA敲除后PTP1B的转录和蛋白表达水平降低,而其他引起PP2AC Y307变化的激酶没有发生变化。 结论:PTPA调控PTP1B的mRNA和蛋白水平而影响PP2AC307位点酪氨酸磷酸化。


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