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五甲基槲皮素对糖尿病肾病大鼠的保护作用及机制研究

辛欣  
【摘要】:五甲基槲皮素(PMQ)是将黄酮醇化合物槲皮素全甲基化后得到的产物,具有明显的药动学和药效学优势。本实验室已证明PMQ的药效学作用有:抗炎,抗氧化,抗心肌缺血再灌注损伤,抗心律失常,抗代谢综合征等。有文献报道,黄酮类化合物对于治疗糖尿病最主要的并发症之一糖尿病肾病(DN)发挥明显的作用。本课题成功制备了大鼠2型糖尿病肾病模型,探讨PMQ对其保护作用,并分析可能的作用机制。同时,鉴于肾小球系膜细胞(MC)在DN发病过程中的关键作用,建立高糖刺激MC增殖的细胞模型,进一步研究PMQ抗DN的作用机制。 目的:建立2型糖尿病肾病大鼠模型。方法:2天龄新生雄性乳鼠,腹腔注射STZ(90 mg/kg)造模,对照组注射等量溶剂。4周龄时断乳,每组6只。每日监测体重、饮水、进食情况。于12、16周龄分别检测各组大鼠的空腹及餐后血糖、甘油三酯(TG)及血清胰岛素水平,并在16周龄时进行口服糖耐量实验(OGTT)和血清肌酐(Scr)检测。16周龄时,将各组大鼠置于代谢笼中,监测24 h尿量,尿比重,尿白蛋白及尿肌酐(Ucr)水平,并计算内生肌酐清除率(Ccr)和尿白蛋白排泄率(UAER)。实验结束时,将上述各组大鼠断头处死,分别摘取左右两侧肾脏,称重,计算肾脏指数;制备切片通过HE染色观察其病理变化情况。结果:1)乳鼠腹腔注射STZ可以成功建立2型糖尿病模型。与对照组相比,模型组在整个生长过程中,表现出多饮、多食、体重增长缓慢的特点。16周龄时,模型组餐后血糖和甘油三酯升高,血清胰岛素水平下降,OGTT曲线下面积增大。2)模型组在16周左右出现糖尿病肾病的明显特征,与对照组相比,各肾功能指标均表现出显著性差异。模型组尿白蛋白排泄率升高(由63.50 mg/24h上升至148.20 mg/24h),肾脏指数升高(由3.25上升至3.96),内生肌酐清除率升高(由0.98 ml/min上升至1.49 ml/min),以及出现肾小球肥大、纤维化,基底膜增厚等病理改变。 第二部分PMQ对2型糖尿病肾病大鼠的作用及其机制研究 目的:研究PMQ对2型糖尿病肾病大鼠的作用及机制探讨。方法:造模方法同第一部分。4周龄时断乳,6周龄时将造模动物随机分为4个组:模型组,PMQ低、中、高剂量组,另有一组对照组,每组9只。分别灌胃给予PMQ溶剂、PMQ 5、10、20 mg/kg/d。检测指标和方法同第一部分。此外,取肾组织匀浆后检测其SOD及MDA水平,最后使用RT-PCR技术检测肾组织PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ、TGF-β1、GluT1、IL-6 mRNA表达水平。结果:1)与模型组相比,PMQ各剂量组对血生化指标均有不同程度的改善,其中以降低餐后血糖、甘油三酯,升高血清胰岛素水平最为显著。2)PMQ各剂量组对肾功能指标均有不同程度改善。尿白蛋白排泄率、肾脏指数和内生肌酐清除率明显降低;肾组织HE染色结果显示,与模型组相比,PMQ各剂量组均可不同程度改善肾小球肥大、纤维化,基底膜增厚等病理改变。3)PMQ治疗DN的机制研究显示:PMQ各剂量组均可升高肾组织SOD水平,降低MDA水平;RT-PCR结果显示,与对照组相比,模型组肾组织PPAR-α、TGF-β1、GluT1、IL-6 mRNA表达上调,PPAR-γmRNA表达下调。PMQ可纠正上述各因子的变化。 第三部分PMQ对高糖刺激下系膜细胞的作用及其机制研究 目的:研究PMQ对高糖刺激下系膜细胞的作用及机制探讨。方法:用高糖(葡萄糖浓度为30.5 mM)制备系膜细胞(MC)增殖模型,同时给予PMQ(0.1,0.3,1,3或10μM)共培养48 h后检测下述指标:通过MTT法检测细胞活力;使用天狼星红染色法检测胶原总量;检测各组细胞内SOD、MDA的水平;使用RT-PCR技术检测其PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ、TGF-β1、GluT1、IL-6 mRNA表达水平。结果:1)与对照组相比,高糖刺激明显促进细胞增殖,同时给予PMQ时,可剂量依赖性地抑制该效应。2)与对照组相比,高糖刺激明显增加胶原总量。PMQ各给药组可显著降低胶原总量。3)与对照相比,高糖组细胞内SOD水平降低,MDA水平升高。PMQ组可改善两参数变化。4)RT-PCR结果显示,与对照组相比,高糖组TGF-β1、GluT1、IL-6 mRNA表达上调,PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γmRNA表达下调,PMQ可纠正上述各因子的变化。该结果与整体动物模型实验结果基本吻合。 结论:1)乳鼠腹腔注射STZ可以成功建立2型糖尿病模型,在16周左右模型出现糖尿病肾病(DN)的明显特征。2)在大鼠整体模型上,PMQ对于2型糖尿病及DN具有改善作用。表现在:升高血清胰岛素水平,降低餐后血糖、甘油三酯、尿白蛋白排泄率,改善内生肌酐清除率、肾脏指数,减轻肾脏损伤,且该作用存在剂量依赖性。3)在细胞模型上,PMQ可显著抑制高糖诱导的MC增殖,降低胶原总量,升高SOD水平,降低MDA水平。4)综合整体动物和细胞模型的实验结果,初步探讨PMQ对于治疗DN的可能机制有:抑制肾小球纤维化,对抗氧化应激,抗炎以及调节PPARs家族基因表达等。


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