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P53非依赖性信号通路在邻苯二甲酸二(2-乙基已基)酯致体外培养人肝细胞毒性中的调控作用

陈曦  
【摘要】:邻苯二甲酸二(2-乙基已基)酯(di (2-ethylbexyl) phthalate, DEHP)是工业生产中广泛使用的增塑剂。由于DEHP与塑料成分之间不以化学键共价结合,因此易从塑料制品中转移至外环境而造成大气、水和上壤的污染,已成为全球性环境污染物之一。人类可通过呼吸道、消化道和皮肤等途径暴露DEHP,因此DEHP的毒性作用及其潜在健康危害备受国内外学者的关注。尽管已有DEHP的肝毒性、肾毒性、生殖和发育毒性以及对机体免疫功能干扰等的研究报导,但是,迄今有关DEHP肝毒性的分子调控机制以及人群肝损害的流行病学研究报导仍十分有限。 DEHP的肝毒性作用主要是由其活性代谢产物如邻苯二甲酸单(乙基己基)酯(mono-(2-ethylhexyl) phthalate, MEHP)等所致。前期研究表明DEHP致肝毒性依赖于过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators activated receptors, PPAR)途径。近来发现,DEHP致肝毒性的调控机制并非仅依赖PPAR途径,可能与其促发的炎症反应、氧化应激及癌基因的激活有关。众多关键蛋白和细胞信号传导通路参与了DEHP致肝毒性过程。抑癌基因p53及其下游靶基因sestrins家族参与了DEHP诱发肝细胞氧化损伤过程中的一系列分子事件,磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素(phosphatidylinositol3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin, P13K-PKB-mTOR)信号通路参与到细胞增殖和凋亡稳态失衡的调控过程中。 基于现有科学研究结果,学者们提出了DEHP致肝细胞毒性机制的两种假说,其一为氧化损伤假说:DEHP促发肝细胞p氧化反应和活性氧的累积,导致胞内氧化还原稳态的失衡及氧化性DNA损伤;其二为细胞增殖和凋亡失衡假说:DEHP影响正常的细胞周期进程,导致细胞增殖和凋亡稳态的失衡,进而形成肿瘤。在不同种属的肝细胞中,DEHP引起的毒性机制差异性较大,因此何种假说占主导地位亦存在争议。 鉴于此,本研究拟用DEHP处理人胚肝细胞L02、人肝癌细胞HepG2和p53缺失型人肝癌细胞Hep3B,初步评价DEHP的肝细胞毒性以及p53和sestrins在DEHP致人肝细胞氧化损伤中的调控作用,并探索性研究PI3K-AKT-mTOR信号通路在DEHP致Hep3B细胞增殖中的调控机制,旨在为后续深入研究DEHP致肝细胞毒性的分子机制提供科学依据。本研究分为两个部分: 第一部分p53及sestrins在DEHP致人肝细胞氧化性DNA损伤中的调控作用 L02细胞、HepG2细胞和Hep3B细胞分别用DEHP(62.5μM、125μM、250μM、500μM和1000μM)和DMSO(0.1%,溶剂对照)处理。根据研究设计在观察时点用适宜的方法收集靶细胞进行如下项目的检测:(1)在12h、24h和48h时点测定靶细胞的活力;(2)在24h、48h和72h时点测定CYP1A1和CYP3A4代谢酶活性;(3)在2h、4h、6h、8h、12h和24h研究时点评价靶细胞的活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)、丙二醛(maleic dialdehyde, MDA)、谷胱甘肽(glutathione, GSH)和总抗氧化能力(total anti-oxidation capability, T-AOC)水平;(4)在12h和24h时点分析靶细胞8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-hydroxy-2'-deoxyguanosine,8-OHdG)水平和细胞周期时相分布;(5)在24h时点分析p53、p73及sestrins基因mRNA和蛋白表达水平。研究结果如下: (一)细胞活力 ①L02细胞和HepG2细胞用DEHP处理12h、24h和48h后,除62.5μM处理组的L02细胞在12h时点有细胞活力升高外(p0.01),其他处理组的细胞活力与对照组相比均有降低(p0.05或p0.01)。②用DEHP处理Hep3B细胞12h,24h和48h后,除24h时点外,其他观察时点所有处理组的细胞活力均降低(p0.05或p0.01)。24h时点的所有处理组细胞活力显著性上升(p0.05或p0.01)在250μM处理组达到峰值,与对照组相比上升了30%(p0.01) (二)代谢酶活性 ①EHP处理L02细胞24h后,除62.5μM处理组外,其他所有处理组的CYP3A4酶活性显著性升高(p0.05或p0.01),并在125μM处理组达到峰值,比对照组上升了35%(p0.01)。②EHP处理HepG2细胞48h后,所有处理组的CYP3A4酶活性显著性升高(p0.05或p0.01),在1000μM处理组达到峰值,是对照组的5.8倍(p0.01)。③DEHP处理Hep3B细胞24h后,除62.5μM处理组外,其他所有处理组的CYP3A4酶活性显著性增高(p0.05或p0.01)在1000μM处理组达到峰值,为对照组的2.25倍(p0.01)。 (三)氧化应激指标 ①在研究观察时段(0h-24h), DEHP引起L02细胞和Hep3B细胞ROS水平显著性上升(p0.05或p0.01)。在24h时点,62.5μM、125μM和1000μM处理组的L02细胞和所有处理组的Hep3B细胞ROS水平显著性上升(p0.05或p0.01),分别在1000μM和250μM处理组达到峰值,与对照组相比,分别上升了45%和46%(p0.01)。DEHP处理HepG2细胞0h-24h后,ROS水平呈波动性变化。在24h时点,所有处理组的ROS水平均降低,在62.5μM处理组达到最低值,与对照组相比,降低了60%(p0.001)。②在研究观察时段(2h-24h)DEHP引起L02细胞、HepG2细胞和Hep3B细胞MDA水平波动性变化,在1000μM处理组的L02细胞(6h)、62.5μM处理组的HepG2细胞(12h)以及125μM处理组的Hep3B细胞(24h)检测到MDA的峰值,与对照组相比,MDA水平分别上升了40%、100%和100%(p0.01)。③在研究观察时段(2h-24h), DEHP引起L02细胞、HepG2细胞和Hep3B细胞所有处理组的GSH水平显著性降低,并均在24h时点的1000μM处理组降至最低值,与对照组相比,分别下降了33%、28%和26%(p0.01);④在研究观察时段(2h-24h), DEHP引起HepG2细胞和Hep3B细胞T-AOC水平波动性变化,对L02细胞未形成影响。在HepG2细胞的125μM处理组(24h)和Hep3B细胞的250μM处理组(8h)观察到其峰值,分别为对照组的10倍和1.6倍(p0.01);⑤EHP处理L02细胞、HepG2细胞和Hep3B细胞24h时点,所有处理组的8-OHdG水平均有显著性升高(p0.05和p0.01),分别在500μM处理组的L02细胞和HepG2细胞以及62.5μM处理组的Hep3B细胞检测到8-OHdG峰值,与对照组相比,分别上升至1.33倍、5倍和7.3倍(p0.05和p0.01)。 (四)氧化应激相关基因及其蛋白的表达水平 DEHP诱导了L02细胞和HepG2细胞p53、p73和sestrins mRNA水平上调和Hep3B细胞sestrins mRNA水平下调:①EHP处理L02细胞和HepG2细胞24h时点,在250μM和500μM处理组的p53和p73 mRNA表达水平升高(p0.05或p0.01),并均在500μM处理组达到最高值,分别是对照组的2倍和54倍(L02细胞)及2.1倍和38倍(HepG2细胞)(p0.01);②EHP处理L02细胞和HepG2细胞24h,250μM和500μM处理组的sestrins基因家族]mRNA表达水平显著上调(p0.05和p0.01),其中以sestrin3 mRNA表达水平上调最为明显,并在500μM处理组检测最高表达水平,分别是对照组的1.8倍(L02细胞)和9倍(HepG2细胞)(p0.01);③DEHP处理Hep3B细胞24h,所有处理组的sestrins家族mRNA表达水平均下调(p0.05),其中sestrin3表达水平下调最为明显,在125μM处理组其表达水平比对照组下调了5倍(p0.05)。④在三个细胞株中,均未检出P53、P73及Sestrins蛋白的表达,提示研究基因是在转录水平进行调控的。 (五)细胞周期时相分布 ①EHP处理L02细胞24h,细胞被阻滞在G1/S期和G2/M期,其中250μM、500μM和1000μM处理组的G1/S期细胞数和所有处理组的G2/M期细胞数均有显著性上升(p0.05或p0.01),并在1000μM处理组观察到峰值,与对照组相比,G1/S期和G2/M期细胞数上升15%和18%(p0.01);同时所有处理组的S期细胞数均显著性下降,1000μM处理组的S期细胞数与对照组相比下降了33%(p0.01)。②DEHP处理Hep3B细胞24h后细胞周期加速,其中62.5μM、125μM和1000μM的G1/S期和所有处理组的G2/M期细胞数显著性减少,但是,所有处理组的S期细胞数均显著性增加(p0.05或p0.01);其中1000μM处理组(G1/S期)和500μM处理组(G2/M期)的细胞数降至最低,与对照组相比,分别降低了21%和10%(p0.05或p0.01),1000gM处理组的S期细胞数山现峰值,与对照组相比上升了27%(p0.01)。③未检出DEHP对HepG2细胞周期时相分布的影响。 结论:不同靶细胞的DEHP肝细胞毒性表现形式有差异性:①EHP诱导了L02细胞和HepG2细胞ROS、MDA和8-OHdG水平上升,以及p53、p73和sestrins mRNA表达水平的上调。仅在L02细胞检测到细胞阻滞在G1/S期和G2/M期。②DEHP引起Hep3B细胞ROS、MDA和8-OHdG水平上升,以及sestrins基因mRNA水平下调,同时促进细胞进入G1/S期、G2/M期和S期复制。由此推测,由于Hep3B是p53基因缺失型细胞株,DEHP致细胞DNA受到氧化性损伤后,细胞未能进入正常的G1期和G2期阻滞阶段,进而促进了细胞的有丝分裂。 第二部分PI3K-AKT-mTOR信号通路在DEHP致人肝细胞增殖中的调控作用 第一部分研究结果提示DEHP致不同靶细胞氧化损伤后的应答反应是明显不同。鉴于有研究报道肝肿瘤细胞的异常增殖过程中常伴随着p53基因的突变和丢失和DEHP致肝脏毒性存在不依赖于p53的信号通路的调控等科学线索,本部分进行了p53非依赖型信号通路PI3K-AKT-mTOR在DEHP致Hep3B细胞增殖中的调控作用的探索性研究。根据研究目的,本部分以Hep3B细胞为靶细胞,设定了DEHP单独染毒组(62.5μM、25μM、250μM、500μM和1000μM)DEHP与P13K蛋白激酶抑制剂LY294002 (50μM)联合染毒组,同时设定了溶剂对照组(DMSO0.1%)。在24h观察时点进行如下项目的检测:细胞活力、氧化应激水平、8-OHdG水平、线粒体膜电位水平、细胞S期DNA复制水平(BrdU检测方法)、细胞周期时相分布和PI3K-AKT-mTOR信号通路相关基因的mRNA和蛋白表达水平。研究结果如下: (一)细胞活力 Hep3B细胞用DEHP配伍LY294002(10μM、20μM、30μM、40μM和50μM)处理24h的实验结果显示:50μM的LY294002能够明显抑制DEHP致Hep3B细胞活力增加。因此,后续实验选择50μM作为该抑制剂的干预剂量。 (二)氧化应激指标 ①EHP单独染毒Hep3B细胞24h,所有处理组的ROS水平持续上升(p0.05或p0.01)(结果见第一部分)。但用设定剂量的抑制剂后,所有处理组ROS水平显著性下降(p0.05),在1000μM处理组的抑制率达到最高,与对照组相比下降了30%(p0.05)。②EHP单独染毒Hep3B细胞24h,所有处理组的GSH水平持续下降(p0.05和p0.01)。但用设定剂量的抑制剂后,除500μM处理组外,其他处理组GSH水平显著性上升,在1000μM处理组上升至峰值,与对照组相比升高了20%(p0.05)。③EHP单独染毒Hep3B细胞24h,所有处理组的8-OHdG水平显著性上升(p0.01),在125gM处理组的细胞8-OHdG水平达到最高,与对照组相比上升至7.3倍(p0.01)。但用设定剂量的抑制剂后,所有处理组的8-OHdG水平未观察到明显抑制。 (三)DNA复制水平 DEHP单独染毒Hep3B细胞24h,所有处理组的S期DNA复制水平显著性上升(p0.01),并在1000μM处理组达到峰值,与对照组相比,上升了4.5倍(p0.01)。用设定剂量的抑制剂后,除125μM处理组外,其他各处理组DNA复制水平显著性下降,在1000μM处理组的抑制率达到峰值,与对照组相比下降了60%(p0.01)。 (四)线粒体膜电位(Mitochondrial membrane potential, MMP orψm) DEHP单独染毒Hep3B细胞24h,62.5μM、125gM和250μM处理组的线粒体膜电位水平(ψm)显著性上升(p0.05),并在250μM处理组达到峰值,与对照组相比,上升了17%(p0.05)。当用设定剂量的抑制剂后,除1000μM处理组外,其他处理组的线粒体膜电位水平显著性下降,在250μM处理组的抑制率达到峰值,与对照组相比下降了29%(p0.05)。 (五)细胞周期时相分布 DEHP单独染毒Hep3B细胞24h后,细胞周期时相中的G1/S期、G2/M期细胞数量增加,S期细胞数量减少(p0.05和p0.01,结果见第一部分);但用设定剂量的抑制剂后,所有处理组的细胞周期恢复正常,与对照组相比无显著性差异(p0.5)。 (六) PI3K-AKT-mTOR通路相关基因mRNA和蛋白表达水平 DEHP单独染毒Hep3B细胞24h后,pi3k、akt、mtor和p70s6k基因mRNA水平上调(p0.05和p0.01)。用设定剂量的抑制剂后,靶蛋白的表达水平均降低,其中①除62.5gM处理组外,其他各处理组的pi3k基因mRNA水平均上调,其中在1000μM处理组处达到峰值,与对照组相比上调了3.7倍(p0.01);但用设定剂量的抑制剂后,1000μM处理组的抑制率与对照组相比下降了54%(p0.01);②62.5μM、125μM、500μM和1000μM处理组的akt mRNA表达水平上调,并在125μM处理组达到最高值,与对照组相比,上调了7倍(p0.01)。用设定剂量的抑制剂后,在125μM处理组抑制率达到峰值,与对照组相比下降了14倍(p0.01);③62.5μM、125μM和250μM处理组的mtor和所有处理组的p70s6k mRNA表达水平上调,均在62.5μM处理组达到最高值,分别比对照组上调了22倍和19倍(p0.01)。但用设定剂量的抑制剂后,62.5μM处理组的抑制率达到最低,与对照组相比分别下降了4.4倍和9.5倍(p0.01); DEHP单独染毒Hep3B细胞24h后, p-AKT308、p-AKT473、mTOR和P70S6K蛋白表达水平均显著性上调(p0.05或p0.001),并在250μM处理组达到峰值,与对照组相比,分别上升了66%、46%、143%和90%(p0.01);但用设定剂量的抑制剂后,250gM处理组抑制率最大,与对照组相比分别下降了15%、40%、60%和40%(p0.01) 结论:本部分研究结果表明:①EHP引起Hep3B细胞的氧化损伤,通过激活的PI3K-AKT-mTOR信号通路诱导了相关基因(pi3k、akt、mtor和p70s6k)及其蛋白表达水平的上调,导致细胞S期DNA复制水平和线粒体膜电位水平的升高,促进了G1/S期、G2/M期和S期进程;②抑制剂LY294002在一定剂量(50gM)可明显改善Hep3B细胞的氧化应激状态,但未能修复胞内氧化性DNA损伤,并且抑制了PI3K-AKT-mTOR信号通路相关基因及其蛋白表达水平,降低了细胞S期DNA复制水平,促进线粒体膜电位的恢复,使得细胞周期趋于正常,细胞增殖得以抑制。由此我们推测:DEHP经胞内CYP3A4酶系代谢成活性产物,此过程中形成的ROS聚积破坏了线粒体膜电位,引起氧化损伤,受损后的细胞由于p53基因缺失而未能进入正常的周期阻滞过程。同时,过量ROS也激活了PI3K-AKT-mTOR信号通路。在两者的共同作用下,加速了Hep3B细胞周期进程,导致细胞异常增殖。 综上所述,本研究结果初步揭示:①p53、p73及sestrins基因参与了DEHP致人肝细胞氧化性DNA损伤的调控;②抑制剂LY294002可以改善DEHP诱导的细胞氧化应激,但对氧化性DNA损伤未能发挥保护作用;③EHP致Hep3B细胞的异常增殖可能是p53基因缺失和PI3K-AKT-mTOR信号通路激活的共同作用所致。显然,在本实验条件下,DEHP致肝细胞毒性是氧化DNA损伤与修复失衡和细胞增殖与凋亡的失衡共存的结果。p53在此两种平衡中发挥了关键作用。 创新点: 1.发现p53、p73及sestrins基因参与DEHP致人肝细胞氧化性DNA损伤的调控。p53对DEHP致人肝细胞氧化性DNA损伤可能有保护作用。 2.发现DEHP致Hep3B细胞的异常增殖与p53缺失和PI3K-AKT-mTOR信号通路激活的共同作用有关。


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6 尤会会;DEHP在小鼠哮喘模型中佐剂作用的分子机理[D];华中师范大学;2016年
7 傅小伟;蔬菜DEHP污染状况及污染成因研究[D];浙江工商大学;2012年
8 付国庆;基于职业安全视角的DEHP对雄性生殖健康损伤及机制研究[D];武汉科技大学;2021年
9 张月竹;DEHP对大鼠肝脏脂质代谢的影响及其调控机制[D];吉林大学;2021年
10 徐婉;孕期DEHP暴露对胎盘组织结构的影响及作用机制[D];中国人民解放军空军军医大学;2019年
11 王军可;线粒体—内质网结构偶联介导线粒体钙离子超载在DEHP致未成熟睾丸发育损伤中的作用及机制研究[D];重庆医科大学;2021年
12 宋晓峰;邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)与隐睾发病的相关性及分子机制研究[D];重庆医科大学;2006年
13 韩林东;环境内分泌干扰物DEHP致未成熟睾丸生殖损伤及远期影响[D];重庆医科大学;2021年
14 NISUBIRE Désiré;[D];华中师范大学;2014年
15 吴遵义;冬瓜植株吸收累积DEHP机制研究[D];浙江工商大学;2015年
16 王心;邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯的雌性生殖毒性研究[D];第四军医大学;2009年
17 刘特;DEHP对青春期雌性大鼠下丘脑—垂体—卵巢轴的毒性作用及其机制[D];吉林大学;2016年
18 魏杰;围产期DEHP暴露对子代大鼠糖代谢的影响及机制研究[D];华中科技大学;2011年
19 陈进军;DEHP致隐睾症跨代遗传的基因组印记修饰机制[D];重庆医科大学;2015年
20 韦正峥;围产期暴露于DEHP对子代大鼠肾脏发育的影响及相关机制研究[D];华中科技大学;2013年
中国硕士学位论文全文数据库 前20条
1 胡金涛;DEHP对中国林蛙肝脏氧化应激的影响[D];陕西师范大学;2013年
2 黄跃强;DEHP致鹌鹑肝脂质代谢紊乱机制的研究[D];东北农业大学;2021年
3 郑丽;DBP和DEHP降解菌的分离鉴定与全基因组分析[D];华南农业大学;2018年
4 刘瑞菁;枸杞多糖对DEHP致大鼠肝脏毒性的解毒作用研究[D];华南农业大学;2017年
5 赵亚明;青春期学生DEHP暴露对甲状腺激素水平的影响[D];吉林大学;2020年
6 刘琼;miR-200a在邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯致小鼠肝脏损伤中的作用研究[D];厦门大学;2019年
7 陈翰博;生物质炭对Cd-DEHP复合污染土壤中污染物生物有效性和作物生长的影响[D];浙江农林大学;2019年
8 吕俊锋;孕期及哺乳期母鼠邻苯二甲酸酯类暴露对仔鼠呼吸道过敏的影响[D];锦州医科大学;2019年
9 韦玲玲;孕妇尿液中邻苯二甲酸-(二乙基己基)酯水平的影响因素分析及其与血常规指标关系的研究[D];中国医科大学;2019年
10 张凡;DEHP青春前期暴露致雄性幼鼠焦虑和抑郁样行为的信号通路研究[D];华中科技大学;2019年
11 邹祺缘;环境污染物DEHP对变应性鼻炎小鼠影响的探讨[D];重庆医科大学;2019年
12 刘甜甜;DEHP磁性纳米颗粒表面分子印迹聚合物的制备及吸附分离功能[D];江苏大学;2019年
13 张丹燕;lncRNA cyrano在低浓度DEHP处理的斑马鱼胚胎中的调控作用研究[D];浙江理工大学;2019年
14 易青;出生前DEHP暴露对成年后大鼠下丘脑昼夜节律调控相关基因表达的影响[D];天津医科大学;2019年
15 彭鹏;StAR基因沉默和高表达对DEHP毒性影响的研究[D];深圳大学;2018年
16 王宇;孕期DEHP与BPA混合暴露的代谢改变及与子代肝氧化损伤关系研究[D];沈阳医学院;2019年
17 黄晗;塑化剂邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)水解酶的基因挖掘与催化性能研究[D];华东理工大学;2019年
18 陆雨顺;包装中DEHP对MCF-7细胞毒性效应及其检测标志物的研究[D];西安理工大学;2019年
19 路珍珍;奶牛散户养殖场塑料器具使用情况调查及塑化剂DEHP对雌性动物繁殖力不良影响的初步探究[D];西北农林科技大学;2019年
20 夏俊;DEHP致鹌鹑睾丸毒性损伤机制的研究[D];东北农业大学;2019年
中国重要报纸全文数据库 前6条
1 南方周末记者 孟登科 南方周末特约撰稿 袁端端;“每天都在给儿子喂毒”[N];南方周末;2011年
2 本报记者 马艳红;安全输液是耗材创新的“向心力”[N];中国医药报;2015年
3 求证人 本报记者 李文贤;长期使用塑料水杯会致癌吗[N];中国质量报;2015年
4 记者 朱立毅;质检总局:召回可能含毒台湾饮料[N];新华每日电讯;2011年
5 吴佳珅;活性氧簇有助蝌蚪尾巴再生[N];科技日报;2013年
6 记者 彭科峰;发现信号通路[N];中国科学报;2015年
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