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胃肠道间质瘤伊马替尼继发耐药的机制研究

来森艳  
【摘要】:第一部分:p55PIK与GIST伊马替尼耐药的相关性及功能研究 目的探讨p55PIK与GIST伊马替尼耐药的关系,观察p55PIK在GIST伊马替尼耐药中的作用。 方法(1)选取因腹腔巨大GIST行手术切除,术后口服伊马替尼治疗,其间控制良好,后因继发耐药复发行第二次手术治疗的患者作为研究对象。通过免疫组织化学染色法检测p55PIK在伊马替尼耐药前后的GIST组织中的表达差异;(2)将GIST882细胞的培养基中持续加入伊马替尼培养,并逐渐增加药物剂量,诱导GIST882伊马替尼耐药细胞系的形成,通过Western Blot、实时荧光定量PCR (Quantitative Realtime-PCR)等方法比较耐药前后细胞中p55PIK的表达;(3)将GIST882细胞注射到裸鼠皮下成瘤(F0)后,持续伊马替尼灌胃治疗,三周后将肿瘤取出,种植于下一批裸鼠皮下,并继续伊马替尼灌胃治疗,成功构建了GIST伊马替尼继发耐药的动物模型(F6)。通过Western Blot、实时荧光定量PCR (Quantitative Realtime-PCR)等方法检测各代移植瘤中的p55PIK的表达水平;(4)在GIST敏感细胞中高表达p55PIK,通过CCK8法观察GIST882细胞对伊马替尼敏感性变化;在GIST耐药细胞中低表达p55PIK,通过CCK8法观察GIST耐药细胞对伊马替尼的敏感性。 结果(1)p55PIK在耐药后的组织、细胞及裸鼠移植瘤中的表达明显高于耐药前:(2)高表达p55PIK能够降低伊马替尼对GIST882细胞增殖的抑制作用,干扰p55PIK可以增加伊马替尼对GIST882-IR细胞增殖的抑制作用。 结论p55PIK在伊马替尼继发耐药的GIST中高表达,高表达p55PIK能促进GIST882细胞耐药,而低表达p55PIK能够增加GIST882-IR对伊马替尼的敏感性。 第二部分:p55PIK在GIST伊马替尼耐药中的作用机制探讨 目的探讨p55PIK影响GIST伊马替尼耐药的具体分子机制。 方法(1),通过免疫组织化学方法检测耐药前后肿瘤组织中KIT的表达,观察KIT的表达是否和p55PIK具有一致性;(2),通过Western Blot方法在伊马替尼敏感的GIST细胞(GIST882)和伊马替尼耐药的GIST细胞(GIST882-IR)中检测p55PIK、KIT的表达及NFκB的激活情况情况,证实三者间变化具有一致性;(3),在GIST882细胞中高表达p55PIK,通过Western Blot方法检测NFκB的激活及KIT的表达情况,在GIST882-IR细胞中低表达p55PIK,通过Western Blot方法检测NFκB的激活及KIT的表达情况;(4),在GIST882细胞中加入NFκB的抑制剂,再高表达p55PIK,通过Western Blot方法检测KIT的表达。 结果(1),耐药后肿瘤组织中KIT的表达较耐药前明显增加,与p55PIK的表达变化具有一致性;(2),GIST882细胞被诱导耐药后,耐药细胞中p55PIK的表达增加、NFκB通路激活、KIT的表达增加,具一致性:(3),高表达p55PIK可以促进NFκB的激活及KIT的表达,低表达p55PIK可以抑制NFκB通路的激活及KIT的表达;(4),p55PIK促进KIT基因转录是NFκB依赖的。 结论p55PIK可通过活化NFκB影响KIT的转录,从而促进GIST对伊马替尼耐药。


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