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MLL重排急性白血病的临床和遗传学特点研究及MLL白血病原代细胞异种移植小鼠模型的建立

耿哲  
【摘要】:第一部分MLL重排急性白血病的临床和遗传学特点研究 目的:11q23/MLL急性白血病(11q23/MLL acute leukemia, 11q23/MLL AL)是一种常见的细胞遗传学异常。11q23/MLL AL的易位和重排涉及众多的伙伴基因,应用传统的细胞遗传学分析(conventional cytogenetical assay, CCA)检测所有的MLL重排会比较困难。为了提高11q23/MLLAL染色体畸变的检测,我们联合应用多重巢式RT-PCR分析染色体畸变的方法。最近已发现大量的分子标记是急性白血病中潜在的预后因素。评估这些分子标记的相互关系和相对预后已变得尤为重要。我们在11q23/MLLAL中检测了这些分子突变和免疫分型,这可能会为11q23/MLL AL提供良好的治疗策略。 方法:采用多重巢式RT-PCR联合染色体核型分析对2009年至2011年间347例初治AL患者进行检测。对检测出11q23/MLLAL同时检测NPM1, FLT3, CEBPα, c-kit, DNMT3A, IDH1和IDH2分子突变。对11q23/MLLAL患者采取标准的化疗方案治疗后,采用Cox比例风险模型评估OS的独立预后因素。 结果:347例AL患者中,通过CCA检测出2例11q23/MLLAL,通过多重巢式RT-PCR则检测出28例11q23/MLLAL。在这28例11q23/MLLAL中有4例(14.28%,4/28)检测出FLT3突变;有1例(3.5%,1/28)检测出DNMT3A突变;有1例(3.5%,1/28)检测出IDH2突变。在这28例11q23/MLL AL中未检测出有NPM1、CEBPα、c-kit和IDH1突变。多变量Cox回归分析未显示出分子突变与11q23/MLL AL的预后相关。 结论:常规细胞遗传学和分子遗传学技术相辅相成有助于提高11q23/MLLAL的检出率。11q23/MLL AL患者的细胞遗传学和分子学研究结果为选取治疗方法,尤其是否选取造血干细胞移植提供了最佳治疗策略。 第二部分MLL白血病原代细胞异种移植小鼠模型的建立 目的本研究旨在利用混合谱系白血病(Mixed Lineage Leukemia, MLL)细胞在NOD/SCID免疫缺陷小鼠中建立人鼠嵌合的异种移植模型。 方法选取MLL/AF4重排的白血病患者的单个核细胞悬液通过尾静脉注射的方式接种给NOD/SCID小鼠。每周称量体重,接种14天后经流式细胞术(Flow cytometry, FC)检测小鼠外周血中CD45+细胞的百分比。当小鼠出现精神萎靡、乏力、苍白、竖毛,或体重下降20%时,对其施行安乐死,解剖动物。取小鼠脾脏及肝脏行HE染色,并通过流式细胞术检测外周血、骨髓、脾脏和淋巴结细胞悬液中CD45+细胞的百分比。 结果以对照组小鼠的单个核细胞做阴性设门,通过FC监测发现分别于接种35±4后,在病例的小鼠外周血中检测到人CD45+细胞,且其百分比随时间延长而逐渐增高,最终达61.0%±3.5%;大体观上发现小鼠脾脏、肝脏及淋巴结均不同程度增大,镜下可见典型的恶性瘤细胞浸润;流式细胞术显示外周血、骨髓、淋巴结和脾脏中,均发现一群表达人CD45+的细胞。 结论本研究成功建立了MLL/AF4原代细胞异种移植的免疫缺陷小鼠模型。


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