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急性淋巴细胞白血病中miRNA和转录因子共调控网络研究

叶华山  
【摘要】:急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)是起源于淋巴系统的一种恶性血液肿瘤。这种疾病可发生于任何年龄段,其中2~5岁儿童发生率最高,中青年发病率亦较高。急性淋巴细胞白血病患者临床异质性极高,主要临床表现为淋巴细胞计数增多、贫血、皮肤和牙龈出血、肝脾肿大以及中枢神经系统浸润。近年来,尽管多种药物联合治疗以及造血干细胞移植能够显著延长患者总体生存期。但与其他常见类型白血病相比,急性淋巴细胞白血病在药物抵抗、肿瘤细胞微小残留并导致疾病复发和中枢神经系统浸润等问题方面表现更加严重。更加有效的治疗方案及诊断方法,有赖于对该病理机制的深入研究。急性淋巴性白血病发生和发展涉及多个基因的异常和复杂的生物学过程,其起病及进展的具体分子机制和调控机理仍未阐明。 本研究采用系统生物学的思想,使用生物信息学和实验验证相结合的方法,尝试从microRNAs (miRNAs)和转录因子(transcription factor, TF)的共调控角度角度,来探讨这些ALL相关基因及其调控因子在淋巴细胞恶性转变及无限增殖中的作用机理。 首先,本研究对共调控网络的构建方法进行了系统研究。通过对人类基因组上1046个miRNAs的信息学分析,分析了它们的基因组定位及进化上的保守性。随后整合多个相关生物信息学方法和资源,对miRNAs靶基因进行精确预测,获得了672175个miRNA和靶基因的调控对。然后在miRNAs和蛋白编码基因的启动子区域预测转录因子结合位点,预测转录因子和靶基因间的转录调控关系。进一步,挖掘发现转录因子和:niRNA共通调控同一编码基因,而转录因子又调控该miRNA的结构,这样转录因子、miRNA和基因之间就形成了一个前馈环(Feed-forward loop, FFL)调控模块。同时,分析了转录困子调控miRNA而该miRNA又调控转录因子的反馈环调控关系(Feed-back loop, FBL)。 然后,在上述:miRNA和转录因子组成的前馈环和反馈环模块的基础上,针对急性T淋巴细胞白血病和急性B淋巴细胞白血病两种类型,分别在构建和分析了这两种ALL特异的miRNA-TF共调控网络。在急性T淋巴细胞白血病的研究中,得到了由120个FFLs组成的共调控网络。统计显著性分析表明该网络显著的富集于疾病相关的基因和miRNAs中。通过对该调控网络的统计分析,找到了处于网络核心的4个位于miR-17~92簇的miRNAs (miR-19, miR-17,miR-20a和miR-92a)和4个核心基因(CYLD, HOXA9, BCL2L11和RUNX1),并分析和讨论了miR-19等及其靶基因在急性T淋巴细胞白血病中参与的信号通路和可能的致癌机理。在急性B淋巴细胞白血病的调控网络研究中,我们引入了ChIP-chip和ChIP-seq数据来增加转录因子靶基因预测的准确性。最后构建得到由78个FFLs组成的急性B淋巴细胞白血病共调控网络,通过网络分析找到了6个核心调控因子miRNAs (miR-19, miR-15a/16-1, MYC, NFKB1/2和USF1)及多个核心基因(CCND1, CYLD, HOXA9和BCL2等)。通过对两类ALL调控网络的比较,我们发现了急性淋巴细胞白血病中共有的miR-19与CYLD等调控关系对。 最后,我们对调控网络中找到的miR-19与CYLD的核心调控关系进行了实验验证。实验结果表明,miR-19在急性淋巴细胞白血病患者及肿瘤细胞系中显著高表达,并且明显影响细胞增殖生长。miR-19负向调控CYLD表达并影响下游的NF-κB信号通路,可能与其下游的NF-κB间形成的前馈环,从而为急性淋巴细胞白血病中NF-κB信号通路的持续激活找到了合理的解释。双荧光载体实验进一步证实miR-19对于CYLD3' UTR具有直接的结合作用。 总之,本课题从miRNA-TF共调控网络角度研究急性淋巴细胞白血病的发病机理,为其诊断和治疗提供了理论依据,并为复杂疾病的研究提供了计算和实验交叉的新思路和方法。


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