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卡维地洛对阿霉素心肌病兔室性心律失常的影响和作用机制探讨

贺莉  
【摘要】:目的观察氧化应激对阿霉素心肌病兔电生理参数及电稳定性的影响,探讨二者之间的关系;观察卡维地洛对阿霉素心肌病氧化应激和心室结构的影响,检测肌浆网钙释放通道RyR2表达,探讨心律失常发生的机制。 方法日本长耳白兔随机分为空白对照组、阿霉素组、阿霉素+倍他乐克组(倍他乐克组)和阿霉素+卡维地洛组(卡维地洛组)。采用耳缘静脉注射阿霉素(lmg.kg-1IV每周两次,共16次)建立阿霉素心肌病模型,空白对照组耳缘静脉注射等量生理盐水。3周后,倍他乐克组和卡维地洛组分别给予倍他乐克(5mg.kg-1.d-1)和卡维地洛(5mg.kg-1.d-1)灌胃,空白对照组和阿霉素组每日以等体积生理盐水灌胃。1)两月后,采用超声心动图观察每组心脏结构的变化,检测兔血清中丙二醛(MDA)、超氧化物岐化酶(SOD)和NT-脑钠肽(NT-proBNP)水平。2)制备兔左室楔形心肌块的灌注模型,同步记录心内、外膜动作电位、容积心电图及跨室壁离散度(TDR),并记录快频率程序刺激条件下触发活动和室性心律失常的发生率。3)采用胶原酶消化法分离单个心肌细胞,应用膜片钳技术记录动作电位(AP),并记录延迟后除极(DADs)和触发活动(TA)的发生率。4)采用Western blotting测定RyR2蛋白表达水平。结果1)与空白对照组比较,阿霉素组左室舒张末径(LVEDd)增大、射血分数(LVEF)降低(P0.05),血清SOD活性降低、NT-proBNP和MDA浓度升高(P0.05)。阿霉素组与倍他乐克组LVEDd、LVEF、SOD、NT-proBNP和MDA无显著性变化;与阿霉素组比较,卡维地洛组LVEDd降低、LVEF升高(P0.05),血清SOD活性增加、NT-proBNP和MDA浓度降低(P0.05)。2)空白对照组、阿霉素组、倍他乐克组和卡维地洛组触发活动发生率分别为0/10、10/10、9/10和4/10,室性心律失常发生率分别为0/10、9/10、7/10和2/10。与阿霉素组比较,倍他乐克组触发活动和室性心律失常无显著性变化,卡维地洛组触发活动和室性心律失常显著性降低。3)与空白对照组比较,阿霉素组单细胞动作电位时程(APD)延长,RyR2和SERCA2a蛋白的表达水平下降,延迟后除极(DADs)和触发活动(TA)的发生率明显增加;阿霉素组和倍他乐克组APD、RyR2和SERCA2a蛋白的表达水平无明显变化,DADs和TA发生率也无显著性差异;卡维地洛组单细胞APD降低,RyR2蛋白的表达水平增加,DADs和TA的发生率明显降低(P0.05)。 结论阿霉素组兔氧化应激增强,心脏结构和功能明显受损;倍他乐克不能降低阿霉素心肌病兔的氧化应激,而卡维地洛能降低其氧化应激,改善心功能;阿霉素心肌病心衰时,氧化应激增强,RyR2功能失调,心肌细胞钙泄漏增加,卡维地洛通过降低氧化应激,改善心肌RyR2功能抑制钙泄漏,从而降低TA和心律失常。


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