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激活乳腺癌细胞TLR4促进侵袭迁移以及TGF-β1/TNF-a协同诱导乳腺癌细胞EMT的机制

廖生俊  
【摘要】:肿瘤转移是肿瘤复发和致死的重要原因,乳腺癌的转移已经成为乳腺癌致死的首要原因。最近,肿瘤微环境在肿瘤转移中的作用被越来越重视,肿瘤微环境包括:脉管系统,间质细胞,免疫细胞和细胞外基质,以及异常的生理环境如:缺氧,酸性PH值等,这些特征促进肿瘤的侵袭和转移性表型。肿瘤微环境中的慢性炎症特征与肿瘤的发生发展密切相关,肿瘤的慢性炎症微环境富含炎症因子像一个永不愈合的伤口,越来越多的临床和实验数据表明肿瘤的炎症微环境不仅和肿瘤的发生而且和肿瘤的转移密切相关。炎症微环境中的趋化因子,细胞因子,各种活性酶等组成微环境炎症特征。炎症微环境中的肿瘤损伤释放物含有很多配体能激活炎症免疫细胞促进修复性炎症反应,而且肿瘤损伤释放物也能和肿瘤细胞发生作用,促进肿瘤的恶性发展。另外,炎症微环境中的炎症因子也对肿瘤的发生发展起着重要影响。本文将探讨肿瘤微环境中肿瘤损伤释放物和炎性细胞因子对肿瘤细胞生物学行为的影响及其机制。 第一部分:肿瘤微环境中细胞外因子激活肿瘤细胞TLR4促进其侵袭迁移的机制。肿瘤组织由于高代谢,缺氧等特点,肿瘤细胞损伤多,损伤的肿瘤细胞释放各种细胞介质,其中含有许多TLR4的配体:如HSP70, HMGB1等。同时肿瘤微环境中细菌感染后细菌的胞壁含有TLR4的配体。许多肿瘤细胞膜表面都表达TLR4,因此这些配体可以激活肿瘤细胞的TLR4。目前发现,激活肿瘤细胞TLR4可以促进肿瘤细胞的增殖和抗凋亡能力。同时激活肿瘤细胞TLR4可以使肿瘤细胞逃避免疫攻击,这些均可以促进肿瘤的发展。同时沉默肿瘤细胞表面的TLR4可以降低具有转移性细胞的转移能力。然而到目前为止,激活肿瘤细胞TLR4影响肿瘤细胞转移的机制仍不清楚,本研究中我们用肿瘤细胞冻融上清来制备肿瘤损伤释放物(DTC-Ms), LPS作为阳性对照,两者分别处理肿瘤细胞,发现肿瘤冻融上清通过激活TLR4途径促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。进一步的发现,激活肿瘤细胞TLR4后通过NF-kB途径上调整合素aVβ3和下调转移抑制基因TPM1和maspin来促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。 第二部分:TGF-β1和TNF-α协同促进乳腺癌上皮细胞发生EMT和侵袭的机制。肿瘤细胞EMT的发生和肿瘤的转移密切相关,EMT的发生可以促进单个肿瘤细胞脱离原发灶,EMT的细胞可以通过促进细胞外基质的降解而促进EMT和非EMT细胞进入血液。TGF-β1和TNF-α均为炎症介质。TGF-β1和TNF-α都能诱导肿瘤细胞的EMT,增加肿瘤细胞的转移潜能。本研究探讨TGF-β1和TNF-α处理是否可以引起乳腺癌细胞MCF-7发生EMT,两者之间又是否存在协同作用及其中的机制。结果发现,TGF-β1可以和TNF-α协同诱导乳腺癌细胞发生EMT和侵袭,TGF-β/Smad3和TNF-α/NF-kB信号通路通过TAK1相互增强,激活的Smad3和NF-kB上调Slug的表达,进而促进肿瘤细胞EMT和侵袭。


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