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MBD2在伴有MLL融合蛋白的急性髓系白血病中的作用及其机制研究

成玲  
【摘要】:【目的】现在研究结果表明,表观遗传学在肿瘤发生发展过程当中起到重要作用。伴有MLL重排的急性髓系白血病(MLL髓系白血病)以11q23染色体异位形成MLL融合蛋白为特征,是发展迅速、预后极差的一种恶性髓系白血病。随着相关机制研究的深入,组蛋白甲基化H3K79的异常与MLL白血病的相关性得到确认,进而开发了DOT1L抑制剂等靶向治疗药物。由于体内药物代谢或动力学等原因,截止目前尚无DOT1L抑制剂正式进入临床应用。新的实验研究发现,MLL髓系白血病患者基因组有异常的DNA甲基化存在,提示DNA甲基化可能是MLL治疗的另一个靶点。甲基化Cp G结合蛋白2(MBD2)是特定的DNA甲基化阅读器,通过破坏MBD2的辨认和读取能力可影响DNA甲基化在基因表达的调控,且不像传统的DNMTs抑制剂诱发全基因组的低甲基化,因此成为与DNA甲基化相关的潜在治疗靶点。本文探讨MBD2在MLL髓系白血病发病中的作用及其机制研究,并探究MBD2作为MLL髓系白血病治疗靶标的可行性。【方法】利用MBD2全身敲除小鼠与同背景的C57小鼠交配,获得杂合小鼠,进而得到同批次的MBD2全身敲除小鼠及相应的野生型小鼠。构建MLL髓系白血病小鼠模型,观察MBD2敲除组及对照组小鼠MLL髓系白血病病程的差异,观察各代小鼠生存期的差异并分别传代;借助流式检测方法明确白血病细胞群的免疫表型,检测细胞周期及BRDU等增殖实验;分选出小鼠的白血病细胞送表达谱芯片检测,分析芯片数据,探究关键的通路及相关差异表达的基因介导MBD2对MLL的影响。进一步地,我们利用第三代基因编辑技术CRISPR/CAS9,在伴有MLL重排的急性髓系白血病细胞株THP1构建MBD2缺失的细胞模型,验证MBD2缺失在体外对相关通路及基因的影响。【结果】1.利用含MLL-AF9融合基因的逆转录病毒感染小鼠,成功在MBD2敲降小鼠及对应的野生型小鼠建立了MLL-AF9白血病的动物模型;2.在小鼠MLL髓系白血病模型中,观察到MBD2敲除组小鼠较对照小鼠生存期显著延长,白血病浸润水平减轻;3.MBD2敲除组小鼠白血病细胞的增殖能力明显减弱,细胞周期阻滞;分选白血病细胞群送基因芯片检测,共检出1878个差异基因,结果分析显示MBD2敲除促进了髓系分化;4.在人MLL髓系白血病细胞株THP1中发现MBD2敲除阻滞了细胞周期,抑制细胞增殖,恢复了周期相关CDKI分子的表达,且用Ch IP实验验证MBD2与P57等分子的紧密结合。【结论】1.在小鼠MLL-AF9白血病模型中发现MBD2敲除后可部分逆转MLL髓系白血病指纹;2.在小鼠MLL-AF9白血病模型中发现MBD2敲除促进了髓系分化,减慢了白血病细胞的增殖,白血病干细胞相关基因表达减少,提示AML预后良好的基因表达增加;3.在人MLL-AF9髓系白血病细胞株THP1中发现MBD2敲除阻滞了细胞周期,抑制细胞增殖,提示MBD2是MLL髓系白血病治疗的潜在治疗靶点。


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