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高压氧增强纳米药物抗肿瘤作用及机理研究

吴险  
【摘要】:利用纳米载体递送抗肿瘤化疗药物已经成为一种有效的肿瘤治疗手段。纳米药物因其独特的增强渗透滞留效应(Enhanced Permeability and Retention effect,EPR effect)能够被动靶向于肿瘤组织,从而提高肿瘤组织的药物浓度同时降低其它正常组织中的药物分布,实现增效减毒的目的。然而目前临床上抗肿瘤纳米药物的治疗效果却不尽如人意。因此,如何提高纳米药物的临床治疗效果成为亟待解决的问题。抗肿瘤纳米药物面临的主要挑战在于如何有效地克服体内各种生理屏障并且在复杂的肿瘤微环境中有效地杀伤肿瘤细胞。对此,发展各种新型的智能纳米药物已成为研究热点。尽管目前这方面的研究取得了大量进展,临床前研究结果显示各类新型的智能纳米药物在抗肿瘤方面取得了较好的疗效,但是这些纳米药物的设计往往十分复杂,对制备工艺的要求十分严苛,造价高昂,临床转化困难。因此,寻找其它途径增强现有上市纳米药物的治疗效果是更加迫切的需求。目前,基于现代先进医疗技术与纳米药物联合治疗肿瘤引起了大量关注。本论文在工作中发现将已上市的抗肿瘤纳米药物Doxil与临床上使用的高压氧(Hyperbaric oxygen,HBO)治疗联合使用能够更有效抑制肿瘤生长。我们进一步研究了联合治疗协同增效的机理:HBO治疗能够通过改善肿瘤组织缺氧微环境,从而降低肿瘤组织中胶原纤维的沉积,这种现象有利于提高Doxil在肿瘤部位的穿透深度,增强药物在肿瘤部位的蓄积;与此同时,克服肿瘤组织缺氧还能显著提高肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性,增强Doxil的抗肿瘤治疗效果;此外我们研究了 HBO治疗对于Doxil化疗不良反应的影响,联合治疗对于Doxil的不良反应未见提升并且HBO治疗本身对于肿瘤的增殖和转移也无促进作用。由于HBO与Doxil都已经在临床上广泛使用,二者的结合有潜在的临床应用前景。本文主要研究内容以及结果如下:1、HBO增强Doxil的抗肿瘤效果在体外确认HBO处理对Doxil的理化性质、稳定性及释药行为无明显影响后,我们利用小鼠H22皮下移植瘤模型和Luc-Be17402原位移植瘤模型研究了 HBO联合Doxil的抗肿瘤效果。联合治疗在两种动物模型中均体现了最好协同抗肿瘤效果,而将游离DOX与HBO联合使用时未见相同效果。2、HBO增强Doxil抗肿瘤效果的机理HBO治疗能够有效地增加肿瘤部位的氧供给,改善肿瘤乏氧。我们利用缺氧探针呢莫硝唑、内源性缺氧标志物缺氧诱导因子1α(Hypoxia Induced Factor-1α,HIF-lα)及血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)的免疫组化和western blot方法定量分析HIF-1α蛋白表达,共同验证了这一结论。我们基于HBO能够有效改善肿瘤组织缺氧微环境的这一效果从两个方面对HBO增强Doxil抗肿瘤效果的机理进行了研究。首先,我们发现HBO治疗能够通过调节HIF-1α/Connective Tissue Growth Factor(CTGF)/Collagen I 通路显著的降低肿瘤组织细胞外基质的纤维沉积从而提高Doxil在肿瘤组织中的穿透深度和药物蓄积,提高了递送至肿瘤的药物含量。同时我们还发现改善肿瘤的缺氧微环境能够改善由于缺氧诱导的细胞周期阻滞,增加肿瘤细胞对于药物的内吞和外排,改善药物在溶酶体中的释放,从而增加肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性。3、HBO对Doxil化疗不良反应的影响我们对HBO与Doxil联合治疗的安全性进行了评价。通过实验我们发现HBO并未增加所选细胞系的增殖、干性及侵袭转移能力。在体内4T1转移瘤模型中,HBO也未增加皮下瘤向肺部的转移。对小鼠心脏毒性的研究结果显示,使用Doxil显著降低了由于HBO的使用而带来的潜在心脏毒性。通过病理切片分析、血液生化指标和血常规的分析,我们验证了联合治疗的策略安全可靠。综上所述,本文将临床上已经使用的两种治疗手段,HBO和Doxil,联合起来用于实体瘤的治疗。联合疗法显示出高效的肿瘤抑制效果。对联合疗法的机制研究表明,HBO能够通过改善肿瘤组织缺氧微环境有效的增强Doxil在肿瘤组织中的穿透能力,增加药物在肿瘤部位的蓄积,提高肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性。体内体外实验也验证了联合疗法的安全性。本研究提示HBO可能是解决现有纳米药物在肿瘤治疗过程中遇到问题的有效手段。由于HBO和Doxil均已在临床上广泛使用,二者联合治疗的策略有望实现临床转化。


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