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SNARE复合物相关基因遗传变异与注意缺陷多动障碍的关联研究

王敏  
【摘要】:第一部分SNARE复合物相关基因遗传变异与ADHD易感性的关联研究目的:探讨SNARE复合物相关基因遗传变异与儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)易感性及临床特征的关联,为ADHD的病因研究提供新的思路和理论依据。方法:采用病例-对照研究设计,从湖南地区和武汉地区共招募752例ADHD患儿和774例健康对照。研究对象的纳入标准:(1)年龄6-16岁;(2)经中国-韦氏儿童智力测验量表评定,IQ≥70分。此外,病例是根据SNAP-Ⅳ诊断标准,由两名精神科专家医师确诊的新发病例,并排除抽动障碍、情感障碍、广泛发育障碍、发育迟缓等其他精神类疾病和发育障碍。对照必须是根据SNAP-Ⅳ诊断标准,不患有ADHD的健康儿童,且既往无ADHD或其他精神疾病家族史。采用SNAP-IV量表、PSQ量表和IVA-CPT测试评价所有研究对象的临床特征。利用生物信息学工具(NCBI-SNP、SNPinfo、HaploReg、rSNPBase和Regulome DB等),结合已有的GWAS和候选基因研究成果筛选出候选基因和候选SNP位点。采集肘静脉血2-3ml,使用Sequenom MassARRAY中通量基因分型平台进行基因型检测。采用Pearsonχ~2检验及t检验分析病例组和对照组的一般人口学特征和各基因型分布的差异;采用Logistic回归模型分析各基因遗传变异与ADHD易感性的关联;采用方差分析比较不同基因型携带者临床症状之间的差异;并采用Bonferroni法对多重比较的结果进行校正。结果:1.经Bonferroni校正后,发现SNAP-25基因rs3746544位点和STX1A基因rs3793243、rs875342位点与ADHD易感性相关;rs3746544在突变纯合子vs.野生纯合子(OR=1.605,95%CI=1.107-2.315)和加性模型(OR=1.502,95%CI=1.019-2.213)中均与ADHD发病风险显著相关;rs3793243在突变纯合子vs.野生纯合子(OR=0.564,95%CI=0.406-0.692)、隐性模型(OR=0.668,95%CI=0.498-0.836)和加性模型(OR=0.792,95%CI=0.674-0.912)中与ADHD发病风险显著相关;rs875342在突变纯合子vs.野生纯合子(OR=1.806,95%CI=1.349-2.591)中与ADHD发病风险显著相关。2.SNAP-25-rs3746544与多动/冲动症状及多动指数均显著相关(P均小于0.005);STX1A-rs3793243和STX1A-rs875342均与注意缺陷症状显著相关(P均小于0.005)。结论:SNARE复合物相关基因遗传变异SNAP-25-rs3746544、STX1A-rs3793243以及STX1A-rs875342与儿童ADHD的易感性和临床症状均有显著关联。第二部分SNARE复合物相关基因-基因、基因-环境交互作用对ADHD易感性的影响研究目的:探讨SNARE复合物相关基因遗传变异与基因、环境因素的交互作用对ADHD易感性的影响。方法:采用自制调查问卷调查研究对象的相关环境因素,并利用原子吸收法测定其血铅水平。采用单因素和多因素Logistic回归模型分析ADHD的环境影响因素。采用多元Logistic回归模型、决策树和多因子降维(MDR)等多种方法分析第一部分阳性关联位点的基因-基因和基因-环境交互作用,并评价交互作用对ADHD易感性的影响。结果:1.rs3746544和rs3793243位点间既存在相乘交互作用又存在相加交互作用,同时携带GT/TT和AG/AA基因型的儿童患ADHD的风险是同时携带两种GG基因型的1.937倍(P_(mul)=0.011,OR=1.937,95%CI=1.325-2.832,P=0.001),该风险归因于二者交互作用的部分占26.6%(API=0.266,95%CI=0.035-0.497)。2.单因素和多因素Logistic回归分析显示:母孕期应激(OR=1.466,95%CI=1.032-2.082)和高血铅暴露(OR=1.370,95%CI=1.112-1.689)是ADHD的危险因素。3.决策树和MDR分析提示:高血铅暴露、母孕期应激和STX1A-rs3793243之间存在显著的多因素交互作用,该交互作用使ADHD的发病风险增加79.3%(OR=1.793,95%CI=1.452-2.213,P0.001);并且SNAP-25-rs3746544、STX1A-rs3793243、STX1A-rs875342分别与母孕期应激和血铅存在显著的相乘以及相加交互作用。结论:SNAP-25-rs3746544与STX1A-rs3793243在ADHD的发生中存在基因-基因交互作用;母孕期应激和高血铅暴露是ADHD重要的环境危险因素;血铅暴露、母孕期应激与STX1A-rs3793243有明显的多因素和两因素水平交互作用,协同调节ADHD的易感性。


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