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关于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路对骨髓增殖性肿瘤患者的间充质干细胞活化为肿瘤相关成纤维细胞的作用研究

蔡思思  
【摘要】:目的:本文就骨髓增殖性肿瘤患者骨髓间充质干细胞的基本生物学特性进行探究,并且初步研究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR,mammalian target of rapamycin)信号通路在骨髓增殖性患者的骨髓间充质干细胞((BMMSC,bone marrow mesenchymal stem cells)调控肿瘤相关成纤维细胞(CAF,Carcinoma-associated fibroblasts)中所发挥的作用。方法:收集了40例就诊于华中科技大学附属协和医院初诊的MPN患者以及17例正常对照组的骨髓标本。于体外合适条件下培养并且对BMMSC的基本生物学特性进行探索。在适当条件下诱导MSC向成骨细胞分化,分别通过茜素红染色或观察钙结节或脂肪滴形成情况;结合细胞计数以及公式计算BMMSC的增殖能力、CCK-8实验测定MSC的増殖曲线;流式细胞术分析MSC的细胞周期、凋亡特点;通过RT-PCR分析MSC中的基因表达。为了研究MPNs来源的MSC是否具有活化为表达α-SMA的肿瘤相关成纤维细胞,我们结合western blot以及RT-PCR检测MPNs来源的MSC的α-SMA,并且利用TGF-β1刺激MPNs组以及正常对照的BMMSC,并于干预后48h,72h测CAF标志物α-SMA的表达情况。为了研究mTOR信号在MPNs来源的MSC在TGF-β1刺激活化的情况下对CAF的调控作用,我们检测了TGF-β1刺激下MPNs来源的BMMSC的mTOR信号的表达情况。应用mTOR抑制剂雷帕霉素处理来源于MPNs的BMBMMSC,检测CAF标志物a-SMA及通路蛋白表达情况,进一步验证mTOR信号对于TGF-β1刺激MPNs来源的BMMSC活化对CAF的调控作用。结果:(1)对照组BMMSC均能实现体外生长,MPN患者中有5例患者的BMMSC不能在体外实现增殖。对照组均呈现纤细的纤维样外观,而MPN来源的BMMSC多呈现扁平、多角形外观,体积较对照组大。(2)MPN来源的BMMSC的增殖能力低于对于对照组,在体外培养依旧留存成骨成脂分化能力,MPN来源的BMMSC诱导分化后形成的钙结节数量、分化前调节成骨分化的转录因子Runx2,Osterix表达水平高于对照组。(3)MPN来源的BMMSC在G0/G1期的细胞比例高于对照组,而S期的细胞比例低于对照组(P0.05)。MPNs来源的BMMSC中晚期凋亡细胞明显低于对照组(P0.05),差异有统计学意义。(4)MPN来源的BMMSC具有向肿瘤相关成纤维细胞活化的能力,在TGF-β的刺激下向CAF活化的能力相比正常对照组增强,其中伴随着mTOR信号的激活.(5)雷帕霉素处理MPN来源的BMMSC后,mTOR的表达水平降低,α-SMA的表达水平也随之降低,(P0.05),mTOR信号被抑制后可部分削弱TGF-β对于MPN来源的BMMSC表达α-SMA的刺激作用。结论:(1)MPN来源的BMMSC的生物学特点会发生改变,形态学上表现为细胞体积增大,增殖能力下降,S期细胞数量减少,晚期凋亡细胞比例减少、MPN来源的BMMSC的成骨分化能力增强.(2)MPN来源的BMMSC可向CAF分化高表达α-SMA,,在TGF-β1刺激下,转化为CAF的效应相较于正常对照组明显增强.(3)mTOR信号对于TGF-β刺激MPN来源的BMMSC活化为CAF的进程中具有调控作用,mTOR抑制剂雷帕霉素可对此过程产生部分削弱作用。因此,MPN来源的BMMSC的功能改变可能在MPN疾病进展中发挥了重要的作用,并可能成为潜在的治疗靶点。


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