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固体脂质纳米粒的制备和性能研究

侯冬枝  
【摘要】:近年来越来越多事实表明,仅仅发展新药不足以保证药物治疗的进步,发展合适的药物载体系统可以克服目前存在的一些问题,还可能实现药物控释和定点释药。1990初开发的固体脂质纳米粒SLN(solid lipid nanoparticles)系统,认为其合并了聚合物纳米粒和O/W脂肪乳的优点;同时避免了二者的明显缺点。因而成为药剂学领域热门研究课题之一。 由于所选用材料性能,制备工艺参数和SLN中药物和脂质的结构特征,均会对包封药物载体的体内行为产生关键作用,因此,本文从材料学角度,运用材料分析和药剂分析相结合的方法,改进了高剪切乳化超声法,在不添加有机溶剂的前提下,制备出具有相当稳定性能、较高包封率、足够载药量和缓控释作用的SLN体系。该工艺是将熔融乳化法和高速搅拌及超声技术结合起来的方法,要求两次搅拌和超声均要在水浴中进行,并始终保持制备温度不低于脂质熔点10℃以上。 实验中发现,只用高剪切法制备的样品很快发生分层,上层浑浊,下层澄清,所得混悬液的平均粒径较大,下层平均粒径小于上层的,但多分散系数均较大;长时间大功率超声制备的样品,颗粒呈双模分布,没有观察到大于微米级颗粒,但超声探头易于产生Ti金属污染样品;只进行一次高剪切和超声的试样平均粒径约165nm(略大于改进工艺制备的),为半透明乳白色液体,但颗粒呈多模分布,存在较大颗粒。用改进工艺制备的纳米体系,平均粒径102nm,颗粒分布非常集中,呈单模分布,可长时间贮存,是很难得的胶体稳定系统。 模型药米非司酮,是一种临床常用的抗早孕药物。实验中通过表面活性剂复配,制备出了平均粒径约100nm,可以长期稳定的SLN胶体系统。所制备的载药SLN试样,XRD和DSC分析表明,结晶度均较原始基材的明显降低,认为纳米化过程中伴随有非晶化的现象,破坏规则的晶格点阵结构,缺陷增加,从而为外来药物提供存在空间。研究认为一定质量的载体材料,只能够容纳一定量的外来药物分子,过多投药量并不能持续提高包封率。随投药量增加,体系平均粒径逐渐增大,认为与体系中游离药物对表面活性剂的消耗有关,Zeta电位变化趋势亦大致随投药量而增加。当较高投药量时,SLN体系中存在大量游离药物,DSC分析表明,其物理状态发生改变,不再以原料药的结晶状态存在了。添加20%海藻 WP=4 糖的SLN体系冻干后包封率仍可达到73%,粒径247nm(冻干前为109nm),取得了较好冻干效果。纳米混悬液样品的体外释放性能差异不大,只有平均粒径在微米量级试样,相对于纳米混悬液显示出初期的迅速释放,且在较短时间内(24hr)几乎达到完全释放(91%)。因此纳米载体系统可以延长药物的释放。 雷公藤内酯醇的复合SLN微观结构中,固体脂质和液态油两种复合材料仍然以两种状态存在:因其表现为各自的熔融性状(低温和常温DSC研究)和分子运动状态(NMR检测)。并没有形成一种新的低共熔物,或者油相分子插入到片状固态脂质分子层之间,改变其两层结构(SAXS研究),甘油酯分子的整体排布不因为液相油的出现而受到影响。双链结构得以保持。由于复合纳米粒相对于固体基材制备纳米粒发生了长程变化(SAXS分析)和分子运动自由度改变(NMR分析)以及结晶结构的打乱(DSC分析),因此认为两种基材的混合物在生成纳米粒时,也并非各自生成了固态SLN和液体的纳米乳。由此推测本实验室制备含油纳米粒的微观结构,应该如Müller教授所示模型那样,液态油形成了更加微细的纳米油室,周围包被着固体脂质,而整个球形颗粒还处于纳米尺度。试样长期贮存稳定性实验表明,相对于新鲜制备试样(102nm),贮存三个月的粒径只有限增加(106nm),半年后平均粒径增加不显著(126nm)。尚需指出的是,其间试样多分散系数在不断增加。


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