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硒与糖尿病关系的研究

盛希群  
【摘要】:糖尿病是21世纪人类健康的主要威胁之一。随着环境的恶化、人类生活方式和生活习惯的改变,糖尿病发病率在过去二十年迅速增长。不仅发达国家,而且发展中国家糖尿病患者也越来越多。 硒是人体必需微量元素,除了具有抗氧化、抗肿瘤功能外,近些年的研究表明,硒还具有类胰岛素作用,如促进细胞对糖的转运、干预糖代谢和胰岛素信号转导等。但硒与糖尿病关系仍有一些问题不清楚,如文献报道具有明显降血糖效应的给硒剂量存在较大差异;硒对脂肪细胞、肌肉和肝组织等胰岛素作用靶点研究较多,对脑靶点研究较少;对胰岛β- 细胞的作用研究也较少;糖尿病对硒代谢平衡的影响也存在一些争议等。对这些问题的阐明,不仅有利于对硒与糖尿病关系的进一步了解,而且可能会给抗糖尿病新药的开发和研究提供一些启示。 本文用糖尿病模型动物实验和体外细胞实验研究硒与糖尿病的一些关系。主要内容有: 1. 动物实验有效降糖Se剂量的确定 研究了亚硒酸钠低、中、高三个不同补硒剂量对四氧嘧啶诱导的昆明小鼠糖尿病模型的降血糖作用,结果表明,80μg·kg-1·day-1(ig)的亚硒酸钠对四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠没有作用;2 mg·kg-1·day-1(ig)亚硒酸钠对糖尿病小鼠有显著的降血糖作用,起效时间在给硒2周后;4 mg·kg-1·day-1(ig)亚硒酸钠对糖尿病小鼠开始有降血糖作用,但超过一周后,这种降血糖作用消失。实验还发现,四氧嘧啶诱导的糖尿病没有使小鼠血浆和肝、肾、脾和脑等组织中的硒含量发生改变。同时证明,即使是高剂量的硒,在糖尿病特殊生理条件下,对小鼠血液中的抗氧化系统依然有一定的保护作用。 2. 糖尿病新的动物模型获得并观察糖尿病病程与血浆中硒水平的变化 连续三次给Wistar大鼠腹腔注射四氧嘧啶(100 mg·kg-1),获得了两种糖尿病动物模型:典型的Ⅰ型糖尿病模型,即不管禁食还是非禁食状态下动物都出现高血糖; WP=4 亚Ⅰ型糖尿病模型(暂时的命名),即非禁食状态下的高血糖在禁食状态下又回到正常水平。同时观察到四氧嘧啶诱导大鼠产生糖尿病过程中有高胰岛素血症出现,说明四氧嘧啶可以引起大鼠胰岛素抵抗;而且发现,四氧嘧啶能引起胰岛炎症,表明四氧嘧啶对胰岛破坏的机理除了转运进入细胞由自由基介导产生毒性外,还可能产生自身免疫毒性;血浆中硒并没有随着糖尿病病程的延长而流失。 3. 硒对重要生物分子GSH的作用 四氧嘧啶诱发糖尿病使小鼠全血和肝、肾、睾丸中GSH显著降低,补硒(亚硒酸钠2 mg·kg-1·day-1)4周后,可使糖尿病小鼠肝脏GSH恢复,并能提高脑组织中GSH水平;并发现亚硒酸钠逆转糖尿病引起小鼠肝脏GSH降低的原因之一是,硒能提高小鼠肝脏中GR活性,降低GST活性;而且证明亚硒酸钠降血糖作用特点是起效慢,所需剂量大,不会引起低血糖。 4. Se对小鼠脑摄取胰岛素能力的影响 亚硒酸钠(2 mg·kg-1·day-1)对于糖尿病小鼠脑摄取胰岛素能力没有进一步增强,但正常小鼠补硒后,脑组织中硒水平显著上升,对正常小鼠脑组织摄取胰岛素能力有增强作用,而且有可能直接在脑组织中发挥调节能量摄入及能量代谢平衡的作用;糖尿病使脑自身抗氧化能力较弱,补硒可提高脑组织抗氧化能力,对于脑组织免遭氧化损伤保持正常生理功能有重要意义。 5. Se对胰岛分泌的影响 通过体外实验,发现亚硒酸钠20μmol/L对胰岛分泌的影响是一个复杂的过程。在低糖时,亚硒酸钠20μmol/L作用大鼠胰岛1h,对胰岛分泌起刺激作用;随着作用时间的延长,胰岛处于分泌静息状态,但在12~24h间,硒的作用又转化为抑制;对于小鼠胰岛,亚硒酸钠20μmol/L在1 h的抑制作用并不明显。在高糖时,亚硒酸钠20μmol/L作用大鼠胰岛6h内,对胰岛分泌起抑制作用,其后的抑制作用不明显;对于小鼠胰岛,亚硒酸钠20μmol/L在1h内起抑制作用。硒对胰岛中胰岛素生物合成影响,亚硒酸钠20μmol/L在低糖条件下对大鼠胰岛β-细胞起抑制作用,这种抑制作用发生在胰岛素原(proinsulin)基因转录和翻译水平上;而在高糖条件下,这种抑制作用只发生在翻译和翻译后加工水平上。 WP=5 由此看出,硒可能成为Ⅱ型糖尿病(特别是具有高胰岛素血症)联合治疗(Combination of therapy)的一种可选药物候选者。因为临床研究发现,由于抗糖尿病药物磺脲等长期刺激胰岛分泌对胰岛有损伤,而在治疗时减少内源性胰岛素产生有利于保护胰岛功能,延长胰岛寿命,因此美国“大学组糖尿病项目”(UGDP)建议对Ⅱ型糖尿病人的治疗早用外源性胰岛素,并联合用药。本文研究结果说明,硒在高糖条件下对胰岛分泌有抑制作用(可能具有在高血糖条件下对胰岛的保护功能);硒对外周组织有体内的降血糖效应(硒具有类胰岛素作用),故硒符合这种联合用药的要求,有可能成为治疗Ⅱ型糖尿病的候选药物。


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