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实验性非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究

邢凌翔  
【摘要】: 第一部分 非酒精性脂肪性肝病大鼠模型的建立及血清和肝组织MDA、SOD的变化 目的:寻找一种经济、高效的制备非酒精性脂肪肝动物模型的方法。 方法:40只SD大鼠随机分为对照组(n=10)和模型组(n=30),对照组普通饲料喂养,模型组采用高脂饮食与腹腔注射氧四环素针剂相结合的办法来制备大鼠非酒精性脂肪肝模型。模型组于造模开始后的第2周末、第4周末和第8周末各处死10只老鼠,对照组老鼠在造模后的8周末处死,观察大鼠的一般情况及肝指数的变化,分别检测大鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、丙二醛(MDA)、超氧化物岐化酶(SOD)和肝脏组织中TG、TC、MDA、SOD的变化,并行HE染色和Masson三色染色作肝脏病理学观察。 结果:2周末、4周末和8周末模型组血清中的ALT、AST、TG、TC和MDA升高,SOD降低;肝脏组织中的TG、TC和MDA升高,SOD减低;肝指数也升高,与对照组相比均有统计学意义;肝组织病理学检查显示2周末和4周末表现为脂肪肝性肝炎病变为主,8周末可出现脂肪性肝纤维化。 结论:采用高脂饮食结合腹腔注射氧四环素针剂的方法是一种制备非酒精性脂肪肝模型理想方法之一。 第二部分 非酒精性脂肪性肝病大鼠肝组织PPARα、PPARγ和CYP2E1 mRNA表达及其相关性的分析 目的:研究非酒精性脂肪性病大鼠肝组织中PPARα、PPARγ和CYP2E1 mRNA表达及其相关性的分析。 方法:将20只大鼠随机分为2组(正常对照组和病理模型组,每组10只),利用高脂饮食联合腹腔注射氧四环素针剂的方法建立大鼠非酒精性脂肪肝病理模型,试验的第8周末所有大鼠处死,检测大鼠肝组织TG、TC、MDA、SOD水平,行HE染色作肝脏病理学观察及采用半定量逆转录聚合酶链反应(RT—PCR)检测肝脏PPARα、PPARγand CYP2E1 mRNA的表达情况,并作相关性分析。 结果:与正常对照组相比,模型组大鼠血清和肝组织的TG,TC,MDA明显升高,而血清及肝组织的SOD明显降低,肝组织PPARαmRNA表达减少(P<0.05)。CYP2E1 mRNA表达增加(P<0.05),PPARγmRNA表达无明显变化。相关性分析提示:PPARαmRNA表达与CYP2E1 mRNA表达呈负相关(P<0.05),与肝组织中的TG,TC及MDA含量呈负相关(P<0.05),与组织炎性积分呈负相关(P<0.05),而与肝组织中的SOD含量呈正相关(P<0.05);肝组织中CYP2E1 mRNA表达与MDA含量呈正相关(P<0.05),与组织炎性积分呈正相关(P<0.05),与SOD含量呈负相关(P<0.05)。 结论:在非酒精性脂肪性肝病发病过程中,PPARα和CYP2E1起了非常重要的作用,参与了肝脏脂质过氧化和炎症反应等过程。PPARα对CYP2E1的表达有抑制作用。 第三部分 水飞蓟素对大鼠非酒精性脂肪性肝炎的防治作用及部分机制研究 目的:研究水飞蓟素对大鼠非酒精性脂肪性肝炎的治疗作用及其作用的部分机制。 方法:将30只大鼠随机分为3组(正常对照组,病理模型组,水飞蓟素组),利用高脂饮食联合腹腔注射氧四环素建立大鼠脂肪肝模型,水飞蓟素组给予灌服水飞蓟素干预(100mg/kg/d),8周后处死所有大鼠,检测大鼠肝指数、血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、肝组织TG、TC、MDA、SOD水平,采用半定量逆转录聚合酶链反应(RT—PCR)法检测肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)mRNA的表达及采用蛋白免疫印迹(Western blot)法检测PPARα蛋白表达。 结果:与正常对照组相比,模型组大鼠血清ALT、TG、TC、MDA和肝组织的TG、TC、MDA明显升高,而血清及肝组织的SOD明显降低,肝组织PPARαmRNA表达减少(P<0.01)。与模型组比较,水飞蓟素组大鼠血清ALT、TG、TC、MDA和肝组织的TG、TC、MDA明显降低,而血清及肝组织的SOD明显升高,肝组织PPARαmRNA和蛋白表达增加,(P<0.01)。 结论:水飞蓟素对实验性非酒精性脂肪肝大鼠具有一定的治疗作用,其作用机制之一是促进肝脏PPARα基因和蛋白的表达上调。


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