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抗帕Ⅰ号方剂治疗帕金森病机制的实验研究

杨梅  
【摘要】: 第一部分:抗帕Ⅰ号方剂对帕金森病大鼠行为学的影响 目的:观察抗帕Ⅰ号方剂对帕金森病大鼠行为学的影响。 方法:6-羟基多巴胺(6-OHDA)损毁制备偏侧帕金森病(PD)大鼠模型。PD大鼠分为4组,分别进行抗帕Ⅰ号方剂(PDⅠ方剂组)、左旋多巴甲酯/苄丝肼(美多巴组)、左旋多巴甲酯/苄丝肼/抗帕Ⅰ号方剂(混合组)和生理盐水(对照组)灌胃治疗28天,观察大鼠行为学变化,进行不自主运动(AIM)进行评分。 结果:抗帕Ⅰ号方剂联合美多巴治疗,使PD大鼠产生稳定的对侧旋转行为,减少AIM的发生。美多巴治疗后,使PD大鼠产生不稳定对侧旋转行为,第3周达高峰;并使PD大鼠在盐酸去水吗啡诱发后产生逐步增加的对侧旋转行为。抗帕Ⅰ号方剂联合美多巴治疗可使盐酸去水吗啡诱发的对侧旋转次数减少。 结论:抗帕Ⅰ号方剂联合美多巴治疗可改善PD大鼠症状,在一定程度上减少不自主运动的发生,减少美多巴用量,减轻美多巴的副作用。 第二部分:抗帕Ⅰ号方剂对帕金森病大鼠黑质多巴胺神经元形态学及纹状体单胺类递质的影响 目的:探讨抗帕Ⅰ号方剂对帕金森病大鼠黑质多巴胺神经元存活率的影响及对纹状体单胺类递质(多巴胺(DA)、3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA))的影响。 方法:6-羟基多巴胺损毁制备偏侧帕金森病大鼠模型。PD大鼠分为4组,分别进行抗帕Ⅰ号方剂(PDⅠ方剂组)、左旋多巴甲酯/苄丝肼(美多巴组)、左旋多巴甲酯/苄丝肼/抗帕Ⅰ号方剂(混合组)和生理盐水(对照组)灌胃治疗28天。酪氨酸羟化酶(TH)免疫组织化学法检测损毁侧黑质多巴胺神经元的存活率;采用高压液相色谱-荧光法(HPLC-FL)测定纹状体DA及代谢产物DOPAC、HVA的含量。 结果:各组损毁侧黑质区TH阳性神经元数目均较对侧明显减少(P<0.05),治疗后各组组间损毁侧黑质区TH阳性神经元数目无明显差异(P>0.05)。与对侧比较,各组损毁侧纹状体单胺类递质含量显著下降。其中,对照组损毁侧纹状体DA下降了52.7%(P<0.05);DOPAC下降了63.9%(P<0.05);HVA下降了54.8%(P<0.05)。单纯以抗帕Ⅰ号方剂治疗后,损毁侧纹状体单胺类递质含量与对照组比较无明显差异(P>0.05)。经美多巴及联合用药治疗后,损毁侧纹状体单胺类递质含量较对照组、PDⅠ方剂组均显著增加(P<0.05)。 结论:抗帕Ⅰ号方剂治疗PD时,PD大鼠损毁侧黑质致密部的多巴胺能神经元存活率并不优于其他组;但抗帕Ⅰ号方剂可协同美多巴增加脑内DA的含量,提高美多巴的疗效,可减少美多巴的用量,减轻美多巴的副作用。 第三部分:抗帕Ⅰ号方剂对帕金森病大鼠基底节环路活动的影响 目的:研究抗帕Ⅰ号方剂对帕金森病大鼠基底节环路活动的影响,即:①研究抗帕Ⅰ号方剂对帕金森病大鼠损毁侧纹状体多巴胺D_1(DR_1)、D_2受体(DR_2)表达的影响以及探讨抗帕Ⅰ号方剂是否有受体激动剂的作用;②研究抗帕Ⅰ号方剂对帕金森病大鼠基底节区氨基酸递质(谷氨酸(glutamate,Glu);天门冬氨酸(aspartic acid,Asp);γ-氨基丁酸(γ-aminobutyrate,GABA))水平的影响;③研究抗帕Ⅰ号方剂对帕金森病大鼠损毁侧纹状体a前速激肽原(preprotachykinin,a-PPT)、前强啡肽原(prodynorphin,PDyn)、前脑啡肽原(preproenkephalin,PPE)表达的影响。 方法:6-OHDA损毁制备偏侧帕金森病大鼠模型。PD大鼠分为4组,分别进行抗帕Ⅰ号方剂(PDⅠ方剂组)、左旋多巴甲酯/苄丝肼(美多巴组)、左旋多巴甲酯/苄丝肼/抗帕Ⅰ号方剂(混合组)和生理盐水(对照组)灌胃治疗28天。RT-PCR检测损毁侧纹状体DR_1、DR_2受体的表达;用在体微透析技术收集基底节区细胞外液,用高效液相色谱法(HPLC)测定基底节区细胞外液中Glu、Asp、GABA的含量;RT-PCR检测损毁侧纹状体a前速激肽原;原位杂交检测损毁侧纹状体前强啡肽原、前脑啡肽原表达。 结果:①PDⅠ方剂组与对照组DR_1mRNA、DR_2mRNA表达无显著差异(P>0.05);美多巴组及混合组损毁侧纹状体区DR_1mRNA表达较对照组、PDⅠ方剂组增强(P<0.05),而DR_2mRNA表达较对照组、PDⅠ方剂组减弱(P<0.05)。②单纯以抗帕Ⅰ号方剂治疗后,损毁侧基底节区氨基酸递质含量与对照组无显著差异(P>0.05);美多巴组损毁侧纹状体区Glu、Asp及黑质网状部GABA含量较对照组明显增加(P<0.05);混合组损毁侧状体区Glu、Asp及黑质网状部GABA含量较美多巴组减少,但两者间只有黑质网状部GABA含量存在显著差异(P<0.05)。③美多巴组损毁侧纹状体a-PPT、PDyn、PPEmRNA表达增强,抗帕Ⅰ号方剂及联合美多巴治疗可逆转美多巴组损毁侧纹状体PDyn mRNA表达的增强;并使a-PPTmRNA表达较对照组增强。 结论:单独应用抗帕Ⅰ号方剂对多巴胺受体表达无明显影响,且抗帕Ⅰ号方剂无明显受体激动剂的作用。但抗帕Ⅰ号方剂可部分逆转美多巴治疗所致基底节区氨基酸递质含量的增加及损毁侧纹状体PDyn mRNA表达的增强,其协同美多巴治疗机制可能与调节直接、间接通路中氨基酸递质含量,调节直接、间接通路神经肽表达有关。 第四部分:抗帕Ⅰ号方剂对帕金森病大鼠氧化应激及PC12细胞凋亡的影响 目的:探讨抗帕Ⅰ号方剂对帕金森病大鼠纹状体氧化应激及抗氧化指标(超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA))的影响;抗帕Ⅰ号方剂对PC12细胞抗凋亡作用的本质及其可能分子机制。 方法:①6-OHDA损毁制备偏侧帕金森病大鼠模型。PD大鼠分为4组,分别进行抗帕Ⅰ号方剂(PDⅠ方剂组)、左旋多巴甲酯/苄丝肼(美多巴组)、左旋多巴甲酯/苄丝肼/抗帕Ⅰ号方剂(混合组)和生理盐水(对照组)灌胃治疗28天。采用生化法测定PD大鼠损毁侧纹状体SOD、GSH-Px和MDA的水平。②分别以PBS、L-dopa、PD-Ⅰ高、中、低浓度预处理PC12细胞后,以100umol/L左旋多巴甲脂处理24h,用Annexin V-PI双染色法行流式细胞术检测细胞凋亡;RT-PCR法检测Caspase-3 mRNA表达;Western-blot检测NF-κB P65蛋白酶原的切割。 结果:①PDⅠ方剂组及美多巴组损毁侧纹状体SOD、GSH-Px含量较对照组显著增加(P<0.05),MDA含量较对照组降低(P<0.05);而单独应用美多巴治疗,SOD、GSH-Px、MDA含量与对照组无显著差异(P>0.05)。②流式细胞仪检测PC12细胞凋亡百分率,各组分别为:7.7%±2.7%,66.8%±22.0%,11.4%±3.4%,10.6%±3.8%,33.2%±12.6%,L-dopa组、PD-Ⅰ低浓度组较对照组有显著性差异(P<0.05);PD-Ⅰ高、中浓度组较L-dopa组、PD-Ⅰ低浓度组有显著性差异(P<0.05)。③L-dopa组、PD-Ⅰ低浓度组Caspase-3 mRNA表达较对照组、PD-Ⅰ高、中浓度组显著增强(P<0.05),L-dopa组与PD-Ⅰ低浓度组Caspase-3 mRNA表达无显著差异(P>0.05)。④L-dopa组、PD-Ⅰ低浓度组NF-κB P65蛋白的表达较对照组、PD-Ⅰ高、中浓度组显著增加(P<0.05),L-dopa组与PD-Ⅰ低浓度组NF-κBP65蛋白的表达无显著差异(P>0.05)。 结论:①抗帕Ⅰ号方剂可PD大鼠纠正损毁侧纹状体各项抗氧化指标紊乱,减弱氧化应激反应。②抗帕Ⅰ号方剂具有抗凋亡作用,并作用呈剂量依赖性;其抗凋亡机制可能与抑制Caspase-3;NF-κB P65表达活化相关。


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