收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

Nrf2/ARE通路在溴氰菊酯神经毒性中的作用和机制

李煌元  
【摘要】: 拟除虫菊酯类化合物是根据天然除虫菊素的结构逐步衍化而发展起来的一类新型人工合成农药,拟除虫菊酯作为一种神经毒物,其神经毒性作用机制尚未完全明了。最近研究表明,新发现的Nrf2/ARE-驱动靶基因通路具有神经保护作用。本研究以“Nrf2—ARE驱动的靶基因表达——抗氧化性物质(酶)”为轴线,以溴氰菊酯(DM)引起神经组织或细胞氧化应激为出发点,利用整体动物和体外细胞实验模型,应用生物化学与分子细胞生物学技术和方法来研究溴氰菊酯对Nrf2表达和核转位以及Nrf2驱动靶基因表达的影响和可能的机制与意义。主要研究结果如下: 第一部分溴氰菊酯对神经组织和细胞的氧化应激作用和机制 第1节溴氰菊酯对神经组织和细胞的脂质过氧化作用及对抗氧化系统的影响 目的观察溴氰菊酯(DM)诱导大鼠大脑组织和PC12细胞的脂质过氧化作用以及对抗氧化系统的影响,为证实氧化应激参与DM中毒的机制提供依据。 方法以DM 3.13、12.50mg DM/kg体重分别设为低、高剂量组,染毒大鼠1d和5d,测定大鼠大脑皮层和海马组织匀浆上清中丙二醛(MDA)、总超氧化物歧化酶(T-SOD,包括Mn-SOD和CuZn-SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和谷胱甘肽还原酶(GR)活性;大脑组织细胞胞质碎片γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)活性和GSH含量用OPA柱前衍生反相高效液相色谱荧光法检测;用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)方法测定CuZn-SOD和GR基因的mRNA表达的相对量;不同浓度DM(终浓度0、1、10和100μmol/L,n=5)分别处理PC12细胞24h后用硫代巴比妥酸法测定细胞中MDA含量。 结果(1) DM染毒5d的高剂量组大鼠大脑皮层中的MDA含量高于低剂量组,DM高剂量组海马组织中的MDA含量高于对照组和低剂量组(P<0.01);与溶剂对照组比较,100μmol/L DM染毒的PC12细胞MDA含量增高,是对照组的1.41倍,差异有统计学意义(P<0.05)。(2)DM染毒5d,高、低剂量组大鼠大脑皮层中的T-SOD和CuZn-SOD活性低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。(3)DM染毒5d高剂量组大鼠大脑皮层中GSH含量为(15.13±4.49)nmol/mg pro,高于对照组(7.61±3.27)nmol/mg pro;海马组织中GSH含量为(5.38±1.78)nmol/mg pro,均低于对照组和低剂量组[(10.29±3.65)、(10.32±2.70)nmol/mg pro];低剂量组大鼠海马GR活性(11.80±5.15)U/mg pro均低于对照组和高剂量DM组[(18.98±3.68)、(17.35±2.47)U/mg蛋白];高剂量组海马的γ-GCS活性为(1.75±0.60)nmol.mg pro~(-1).min~(-1)均低于对照组和低剂量组[(3.17±0.79)、(2.72±0.75)nmol.mg pro~(-1).min~(-1)],高、低剂量组海马的GR活性为(21.63±4.92)、(21.46±8.89)U/mg pro,均低于对照组(31.22±6.97U/mg pro),差异均有统计学意义(P<0.05)。(4)DM染毒大鼠大脑皮层和海马组织中的CuZn-SOD和GR基因mRNA水平均未见明显改变。 结论氧化应激是DM神经毒性的机制之一;表现为DM升高MDA含量,对SOD活性、GSH含量以及γ-GCS和GR活性产生影响;γ-GCS和GR活性下降可能是DM导致海马组织GSH含量降低的主要机制;而影响GR及CuZn-SOD酶活性的机制可能是转录后机制。 第2节溴氰菊酯对神经组织和细胞活性氧生成的影响和机制初探 目的研究溴氰菊酯对大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤(PC12)细胞和大鼠脑组织活性氧(ROS)生成的影响,以及氧化还原调节剂和抗氧化剂在溴氰菊酯对PC12细胞活性氧(ROS)生成影响中的作用。 方法(1)终浓度为0、10和100μmol/L的DM分别处理PC12细胞1、6和12h后(两因素析因设计),用2′,7′-氯荧光黄双乙酸酯(DCFH-DA)荧光分光光度方法测定细胞活性氧(ROS)含量的变化;(2)终浓度为0、10和100μmol/L的DM分别处理PC12细胞1、6、24h或24、48h后,分别用荧光倒置相差显微镜或DCFH-DA荧光分光光度方法测定细胞ROS;(3)PC12细胞分别在终浓度为10mmol/L乙酰半胱氨酸(NAC)预处理2h或终浓度为500μmol/L的DL-甲硫氨酸磺酰亚胺(BSO)或终浓度为40μmol/L的叔丁基对苯二酚(tBHQ)预处理16h,再给予10μmol/L DM作用6h后,用DCFH-DA荧光分光光度方法测定细胞活性氧(ROS)含量的变化;(4)在有无预先喂饲大鼠添加tBHQ的饲料3d情况下,用12.50mg/KgDM染毒大鼠5d,用液氮快速冷冻组织电子自旋共振(ESR)直接法测定海马组织中的自由基。 结果(1)析因设计试验统计结果表明,DM浓度(①)和作用时间(②)均具有统计学意义(P<0.05),①DM作用1h,100μmol/L DM处理组细胞内ROS与其它剂量组比较具有统计学意义(P<0.05),其DCF荧光强度值是对照组的1.79倍;DM作用6h,100、10μmol/LDM处理组胞内ROS与对照组比较均具有统计学意义(P<0.05),其DCF荧光强度值分别是对照组的1.56倍、1.54倍;DM作用12h,各组之间比较均具有统计学意义(P<0.05),具有剂量效应关系,100、10μmol/L DM处理组细胞内DCF荧光强度值分别是对照组的2.74倍、2.09倍。②对溶剂对照组而言,作用12h组细胞内ROS与作用6h组比较,差异具有统计学意义(P<0.05),其DCF荧光强度值是6h组的0.72倍;对10μmol/L DM处理组而言,作用12h和6h的PC12细胞内ROS与1h组比较均具有统计学意义(P<0.05),其DCF荧光强度值分别是1h组的1.35倍,1.37倍。 (2)0、10、100μmol/L DM分别作用1、6、24h,荧光倒置显微镜观察ROS变化呈剂量-时间依赖性效应关系。DM作用24h,100μmol/L DM组细胞内ROS与对照组比较,差异具有统计学意义(P<0.05),其DCF荧光强度值是对照组的1.27倍;DM作用48h,10μmol/LDM处理组细胞内ROS与对照组比较,差异具有统计学意义(P<0.05),其DCF荧光强度值是对照组的1.72倍。 (3)①NAC的作用:与溶剂对照组比较,10μmol/L DM处理组PC12细胞内ROS升高,差异具有统计学意义(P<0.05)(2′,7′-二氯荧光黄(DCF)荧光强度是溶剂对照组的2.24倍),NAC处理组细胞内ROS降低,具有统计学意义(P<0.05)(荧光强度是溶剂对照组的0.36),NAC预处理再用DM处理组细胞内ROS与DM或溶剂对照组比较均降低,差异均有统计学意义(P<0.05),荧光强度分别是它们的0.22、0.49;②BSO的作用:与溶剂对照组比较BSO处理组细胞内ROS升高,差异具有统计学意义(P<0.05)(荧光强度是溶剂对照组的2.01倍),BSO预处理再用DM处理组细胞内ROS与DM或BSO组比较均降低,均有统计学意义(P<0.05),荧光强度分别是它们的0.62,0.69;③tBHQ的作用:与溶剂对照组比较,tBHQ处理组细胞内ROS降低(荧光强度是溶剂对照组的0.68),差异具有统计学意义(P<0.05);与DM或溶剂对照组比较,tBHQ预处理再用DM处理组的细胞ROS明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05),荧光强度分别是它们的0.38,0.17。 (4)应用ESR检测DM染毒大鼠海马组织中的自由基,自由基种类是超氧自由基或氮氧自由基或半醌自由基,DM可诱导大鼠海马自由基产生(是对照组的2.45倍),tBHQ+DM组海马自由基水平是对照组的2.97倍。 结论DM能诱导机体组织和细胞ROS生成增高,可能是DM产生氧化应激的原因之一;NAC、BSO和tBHQ处理能削弱DM诱导细胞增高的ROS,巯基水平在DM增高ROS生成中有重要作用。 第二部分溴氰菊酯对神经组织和神经细胞Nrf2/ARE通路的影响和机制 目的研究溴氰菊酯(DM)对大鼠脑组织、原代胶质细胞或PC12细胞γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、血红素氧合酶(HO-1)及转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)基因mRNA和蛋白表达的影响,以及初步研究DM对Nrf2/ARE通路的影响机制。 方法(1)橄榄油溶剂对照组、低剂量和高剂量DM染毒组大鼠分别给予橄榄油、3.13mg DM/kg和12.50mg DM/kg腹腔注射,每天1次,连续染毒5d;另外,DM染毒组(12.50mg DM/kg)和溶剂对照组大鼠仅染毒1次,分别于大鼠染毒后不同时间点处死大鼠。分别用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)方法、免疫组织化学方法或Western blot方法测定脑组织中Nrf2或GCS基因mRNA和蛋白表达水平。(2)培养的原代胶质细胞分别给予10μmol/L DM或/和40μmol/L tBHQ处理1h或6h,利用免疫荧光细胞化学和激光共聚焦扫描电镜技术测定Nrf2细胞中的分布及Nrf2或GCS-HS蛋白水平。(3)PC12细胞在终浓度为10、100μmol/L DM作用1h或17h后收获细胞;PC12细胞分别在终浓度为10mmol/L乙酰半胱氨酸(NAC)预处理2h或终浓度为500μmol/L的DL-甲硫氨酸磺酰亚胺(BSO)或终浓度为40μmol/L的叔丁基对苯二酚(tBHQ)预处理16h,再给予10μmol/L DM作用1h后收获细胞;分别用RT-PCR方法、免疫荧光细胞化学合用激光共聚焦扫描电镜技术或Western blot方法测定脑组织中Nrf2基因和其驱动的靶基因GCS基因或HO-1基因mRNA和蛋白表达水平。(4)同(3)预处理细胞后,用10μmol/L DM再作用6h或12h,用OPA柱前衍生反相HPLC测定细胞GCS活性和细胞内GSH含量。 结果(1)溴氰菊酯染毒大鼠的脑组织中GCS亚单位和Nrf2表达影响的剂量效应 DM染毒大鼠大脑皮层和海马组织中的GCSh和Nrf2基因mRNA水平均未见明显改变;然而,高剂量DM组大脑皮层、低剂量DM组大脑皮层和海马组织中的GCS1基因mRNA水平低于对照组中各相应组织的水平,分别降低至对照组mRNA水平的71.1%、63.6%和75.2%,差异均有统计学意义(P<0.001);DM染毒的大鼠海马CA1、CA2、CA3、齿状回和大脑皮层均表达GCS-HS和Nrf2蛋白(免疫组织化学法),DM染毒可激活大鼠大脑皮层和海马组织中的Nrf2,诱导Nrf2和GCS-HS蛋白的表达(Western blot法)。 (2)溴氰菊酯染毒大鼠的脑组织中GCS亚单位和Nrf2表达的时间进程 ①DM染毒后第5h和第48h大鼠大脑皮层中GCSh mRNA相对水平分别降低至对照组的83.9%、86.0%(P<0.05),第5h、24h和48h Nrf2 mRNA分别增高至0h对照组的146.4%、145.2%和147.9%(P<0.05)。 ②DM染毒后第5h和24h海马中GCSh mRNA相对水平分别增高至0h对照组的118.4%、118.4%(P<0.05),第5h海马中GCS1 mRNA比0h对照组、24b和48b组均高,增高至对照组的121.4%(P<0.05)。DM染毒后各时间点海马Nrf2 mRNA水平未见明显的变化(P>0.05)。 ③DM染毒后海马不同分区(CA1、CA2、CA3和齿状回)和大脑皮层中的GCS催化亚单位(GCS-HS)和转录因子Nrf2蛋白水平均未见明显改变(免疫组织化学法)。 (3)溴氰菊酯对原代胶质细胞Nrf2和GCS-HS蛋白表达的影响及干预实验(免疫细胞化学和激光扫描共聚焦技术) 与对照组比较,tBHQ处理1h和6h导致星形胶质细胞的Nrf2总蛋白明显增高,分别增高至对照组的1.28和1.20倍(P<0.001和P<0.05),虽然细胞质和细胞核中的Nrf2蛋白水平未见变化,但tBHQ处理1h的星形胶质细胞中胞质和胞核中的Nrf2蛋白水平比值明显下降,降至对照组的50%(P<0.001)。DM处理1h的星形胶质细胞中胞质和胞核中的Nrf2蛋白水平比值也明显下降,降至对照组的65%(P<0.05)。但tBHQ或DM处理6h的未见该比值改变。同时给予tBHQ和DM处理1h的细胞的Nrf2总蛋白水平比tBHQ处理的细胞低,降至其81.1%(P<0.05)。DM或/和tBHQ处理1h和6h的星形胶质细胞GCS-HS的表达均未见明显改变。 (4)DM处理对PC12细胞Nrf2、GCS亚单位和HO-1基因表达的影响及机制(RT-PCR、免疫细胞化学、激光扫描共聚焦技术和Western blot) ①DM染毒诱导转录因子Nrf2 mRNA表达、激活Nrf2,Nrf2可能参与DM对Nrf2下游基因GCSh、GCS1以及HO-1表达的调控;Nrf2/ARE通路的诱导剂tBHQ处理能诱导PC12细胞Nrf2 mRNA和蛋白的表达,激活Nrf2以及诱导Nrf2下游基因GCSh和HO-1的表达(mRNA和蛋白)。 ②tBHQ处理后再给予DM处理减弱tBHQ诱导Nrf2表达和激活Nrf2,且并不能维持tBHQ对Nrf2的激活,抑制tBHQ对细胞GCS-HS蛋白表达的诱导。 ③NAC处理降低Nrf2蛋白的表达,未能引起细胞核Nrf2蛋白变化,且NAC预处理废除DM对细胞Nrf2的诱导和激活,也抑制Nrf2下游基因HO-1mRNA和蛋白以及GCSh基因mRNA的表达,但未影响Nrf2 mRNA的表达。 ④BSO处理本身并不能诱导Nrf2细胞核转位和Nrf2蛋白的表达,可诱导细胞HO-1蛋白和GCSh mRNA的表达;BSO预处理潜在地抑制DM对细胞Nrf2 mRNA和蛋白的诱导以及激活,抑制DM增高HO-1和GCSh mRNA。 ⑤作为本研究对照受试物的6-OHDA能诱导PC12细胞Nrf2 mRNA和蛋白的表达以及激活Nrf2;6-OHDA也诱导细胞HO-1或GCSh mRNA和蛋白的表达。 (5)DM、BSO、NAC或tBHQ对PC12细胞GSH含量和γ-GCS活性的影响 当较大剂量(100μmol/L)的DM处理细胞较长时间(12h)时抑制γ-GCS酶活性,但GSH含量仍未见明显的变化。500μmol/L BSO预处理16h或NAC预处理2h均抑制GCS酶活性,BSO降低细胞内GSH含量,而NAC增高细胞内GSH含量。tBHQ预处理16h虽然尚未影响GCS酶活性,但增高细胞内GSH含量。 结论DM多次染毒抑制大鼠海马和脑皮层中GCS1基因mRNA表达,激活转录因子Nrf2活性和诱导GCS-HS蛋白的表达;DM单次染毒后,大鼠海马GCSh和GCS1 mRNA基因表达出现上调,而脑皮层GCSh基因mRNA表达出现下调,Nrf2基因mRNA表达出现上调。体外DM能诱导细胞Nrf2表达并激活Nrf2活性,驱动Nrf2的下游基因(HO-1、GCS)mRNA和蛋白的表达,总之,体外DM可诱导Nrf2/ARE通路。DM激活Nrf2的机制除了部分增高转录水平诱导Nrf2之外,DM激活Nrf2的作用机制是活性氧依赖性和非GSH耗竭依赖性的。DM对HO-1或GCS-HS基因表达的影响机制较复杂,DM对不同的基因表达影响的机制不同;Nrf2可能在DM对这些基因表达的调控中起作用,其它多种氧化还原敏感的转录因子也可能参与。大剂量DM处理PC12细胞12h轻微地抑制GCS酶活性。提示Nrf2可能是防治DM中毒的新靶点,将为农药中毒防治研究提供新思路。 第三部分Nrf2/ARE通路在溴氰菊酯神经毒性中的意义初探 目的观察Nrf2/ARE通路诱导剂tBHQ预处理对DM增高PC12细胞[Ca~(2+)]_i(作为DM的细胞毒性指标)的影响,探讨Nrf2/ARE通路在DM诱导的神经毒性中的作用和意义。 方法在有无40μmol/L tBHQ预处理PC12细胞16h情况下,再用100μmol/L DM处理PC12细胞6h。处理结束后,用Fura-2双波长荧光法测定细胞内游离钙。 结果与对照组比较,DM处理组[Ca~(2+)]_i明显升高,tBHQ组和tBHQ+DM组[Ca~(2+)]_i增高,差异均有统计学意义(P<0.05);与DM组比较,tBHQ组和tBHQ+DM组[Ca~(2+)]_i降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。结果表明DM能增高[Ca~(2+)]_i,tBHQ预处理能降低DM增高的[Ca~(2+)]_i。 结论Nrf2/ARE通路的诱导剂tBHQ预处理能降低DM增高的[Ca~(2+)]_i,减弱DM对PC12细胞的毒性,提示tBHQ通过改变DM诱导的[Ca~(2+)]_i紊乱部分地提供保护,Nrf2/ARE通路在DM神经毒性中发挥保护作用。 总之,本课题“Nrf2/ARE通路在DM神经毒性中的作用和机制”的研究初步得出的结论是:DM暴露可诱导机体ROS生成、降低抗氧化系统,造成促氧化系统和抗氧化系统平衡失调而激活Nrf2、诱导其靶基因HO-1和GCS的表达;Nrf2/ARE通路诱导剂tBHQ能削弱DM的毒性作用(钙离子增高),这些首次的发现意味着神经系统或神经细胞中Nrf2/ARE通路参与农药中毒的机制,可诱导该通路发挥其对机体和细胞的神经保护作用。初步形成的学说见图1。 Fig.1 The proposed theory concerning the effect of deltamethrin on the Nrf2/ARE pathway in neurotoxicity induced by deltamethrin (DM).


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 胡稚兰;;γ—666在先天性非大疱性红皮病型鱼鳞病中的神经毒性[J];国际皮肤性病学杂志;1989年02期
2 ;毒物学(毒理学)[J];国外科技资料目录(医药卫生);1997年01期
3 晏浩;韩喻美;;青风藤碱对海人酸所致神经毒性的抑制效应[J];江西医学院学报;2006年04期
4 戴雪伶;姜招峰;;Alzheimer氏病Aβ与Cu(II)相互作用的研究方法[J];北京联合大学学报(自然科学版);2006年03期
5 丁茂柏;;科学评估丙烯酰胺危害[J];中国职业医学;2007年01期
6 余淑坤;董明新;刘阳;;奥沙利铂神经毒性的预防策略与实施[J];中国实用医药;2007年20期
7 田静;吴海良;;钙镁合剂联合谷胱甘肽预防奥沙利铂神经毒性的临床观察[J];吉林医学;2008年17期
8 汤秀红;;活血通络法治疗奥沙利铂引起的神经毒性20例[J];实用中医内科杂志;2008年11期
9 戎艳;杨森;季峰;丁绍红;江俊康;;神经毒物生化效应标志物在职业医学中的应用[J];中国工业医学杂志;2010年02期
10 马莉莉;张健;;碳青霉烯类抗生素的神经毒性[J];药物不良反应杂志;2010年03期
11 闫捷;赵盛;李阳;付强强;钟志霞;谢克勤;;大蒜油对正己烷致大鼠周围神经病变影响[J];中国公共卫生;2010年10期
12 赵晋枫;王丹;李灵敏;刘乃红;张策;;冈田酸致培养皮层神经元毒性作用的研究[J];中西医结合心脑血管病杂志;2010年10期
13 齐莹;石磊;高岚岳;王高阳;李革新;吕秀强;金亚平;;1,2-二氯乙烷染毒对小鼠脑组织氨基酸类神经递质的影响[J];中国工业医学杂志;2010年06期
14 刘辉;尹芳秋;燕颖军;许崇亮;贾庆军;徐忠华;;谷氨酸转运体在鱼藤酮神经毒性中的作用[J];中国工业医学杂志;2011年04期
15 李真观,都本贤;1·3—丁二烯的神经毒性研究[J];环境与职业医学;1992年04期
16 邓海,Carl J.Calleman,唐促跃,Emma Bergmark Lucio,G.Costa;丙烯酰胺及其代谢物环氧丙酰胺的神经毒性研究[J];卫生毒理学杂志;1992年02期
17 尚继军;志贺毒素:纯化、结构和功能[J];国际生物制品学杂志;1992年03期
18 ManzoL,徐立;神经毒性的生物标志物——机制研究及其应用[J];国外医学.卫生学分册;1997年04期
19 王建波,盖荣华,齐美;术后硬膜外自控镇痛中布比卡因的神经毒性作用[J];滨州医学院学报;2002年06期
20 胡卫萱,王文华,瞿丽雅,梁菁;环境中汞神经毒性的自由基机制研究进展[J];中华劳动卫生职业病杂志;2003年06期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 王海兰;;1-溴丙烷暴露对大鼠神经系统影响及生物标志物的研究[A];中国毒理学会第五次全国学术大会论文集[C];2009年
2 顾性初;张君玮;袁岱菁;;神经毒性体内试验方法-功能观察试验组合(FOB)的建立[A];中国制药工业药理学会20周年学术会议论文集[C];2002年
3 苗建亭;刘柳;张巍;李柱一;;S14G-humanin对β-淀粉样蛋白纤维化及其神经毒性的效应作用[A];中华医学会第十三次全国神经病学学术会议论文汇编[C];2010年
4 岳少杰;曾庆善;周健华;陶永光;曾珊;伍赶球;罗自强;;清开灵抗谷氨酸神经毒性脑损伤的实验研究[A];中西医结合第九次全国儿科学术会议论文汇编[C];2000年
5 岳少杰;罗自强;冯德云;伍赶球;;c-fos基因在清开灵抗谷氨酸神经毒性脑损伤中作用的研究[A];中西医结合第九次全国儿科学术会议论文汇编[C];2000年
6 屈志伟;唐民科;张均田;;丹酚酸B对β淀粉样肽诱导神经毒性的保护作用[A];第十一届全国神经药理学术会议论文摘要集[C];2004年
7 高玲焕;邹莉波;迟天燕;;β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病病因学中作用研究进展[A];两岸三地药理学与临床药理学术会议论文集[C];2008年
8 王雪;黄明生;康林;孙学礼;李素霞;周家秀;;3,4亚甲二氧甲基苯丙胺的神经毒性研究[A];第七届全国药物依赖性学术会议论文摘要汇编[C];2003年
9 ;神经系统并发症[A];第三届中国肿瘤学术大会教育论文集[C];2004年
10 邓燕萍;陈秀英;严美丽;;护理干预减轻奥沙利铂神经毒性的探讨[A];全国肿瘤护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2005年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王洪权;调节Nrf2/ARE/HO-1通路抑制Aβ神经毒性损伤的机制研究[D];复旦大学;2011年
2 赵颖;拟除虫菊酯生殖和神经毒性及补肾健脾中药干预作用的研究[D];广州中医药大学;2005年
3 孔屏;帕金森病人脑脊液神经毒性及单胺氧化酶-B抑制剂和多巴胺激动剂的保护作用的研究[D];天津医科大学;2006年
4 孙永学;有机胂添加剂的生态毒性及毒性机理研究[D];华南农业大学;2003年
5 李学锋;甲基苯丙胺神经毒性相关蛋白质的筛选和鉴定[D];第一军医大学;2007年
6 邢程;甲基汞对仔鼠脑发育影响及蛋白质组学研究[D];吉林大学;2008年
7 李素霞;MDMA神经毒性和行为反应的初步研究[D];四川大学;2004年
8 文一;有机磷农药的联合毒性及其毒理学机理研究[D];中国农业科学院;2008年
9 周鼎伦;钒的神经行为毒性效应研究[D];四川大学;2007年
10 毛缜;环境激素壬基酚对小鼠神经毒性作用及其分子生物学机制研究[D];中国矿业大学;2008年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 杨晓燕;化疗所致外周神经毒性中西医研究进展[D];北京中医药大学;2013年
2 张龙镇;硬脊膜外腔注射布比卡因对兔脊髓的神经毒性实验研究[D];延边大学;2005年
3 陈娜;基于在体与离体研究全氟辛烷磺酸慢性暴露诱发的神经毒性及其作用机理[D];华东师范大学;2014年
4 杨焱;代谢型谷氨酸受体调控β-APP表达在铝神经毒性中的作用[D];山西医科大学;2010年
5 王洁;TR长期毒性和神经毒性机制研究[D];第二军医大学;2011年
6 柯丹丹;温经通络法外用对奥沙利铂所致周围神经毒性模型干预的研究[D];北京中医药大学;2014年
7 吴勇;围化疗期针刺防治奥沙利铂神经毒性的临床研究[D];安徽中医药大学;2014年
8 罗骏青;电针对防治恶性肿瘤化疗后神经毒性的临床研究[D];广州中医药大学;2009年
9 赵强;不同给药途径对PD大鼠治疗作用的实验初步探讨[D];苏州大学;2005年
10 田均;IT15基因片段真核表达载体的构建及其功能研究[D];浙江大学;2006年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 本报记者 王雪敏;提防化疗引起的神经毒性[N];医药经济报;2010年
2 马慕良;创新带来活力[N];医药经济报;2001年
3 李春;人参皂甙在能量代谢、记忆和抗神经毒性方面的作用[N];中国中医药报;2003年
4 北京广安门医院药剂科 夏蕾 (医学硕士);药物会使人变傻吗[N];家庭医生报;2009年
5 王建伟;让孩子远离“铅”世界[N];中国中医药报;2009年
6 张骁;奥沙利铂的不良反应[N];中国医药报;2004年
7 ;普卢利沙星[N];医药经济报;2004年
8 高春东;孕妇应躲开哪些环境[N];大众卫生报;2000年
9 本报记者 杨蕾;儿童玩具拒绝隐形“杀手”[N];中国质量报;2010年
10 本报记者 李耕;今年寒假我们该怎样过[N];华夏时报;2003年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978