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RhoA/Rock2与子痫前期

周丽  
【摘要】: 第一部分RhoA/Rock2在正常妊娠及子痫前期胎盘的表达 研究背景:子痫前期是妊娠期特有的、严重危害母婴健康的妊娠晚期并发症,其病因不明,发病机制尚未完全阐明。然而,此疾病在分娩后痊愈这一事实表明胎盘在其病因学中的主要作用。RhoA是小G蛋白家族中Rho家族的一个重要成员,Rock(Rho associated coiled coil forming protein kinase)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,是目前研究最为清楚的Rho下游效应分子,与细胞活动的许多方面有关,在细胞的移动、增殖、生存这些基本方面起着重要作用。推测RhoA/Rock2与子痫前期的发生可能有一定关系。 目的:检测正常妊娠和子痫前期患者胎盘RhoA/Rock2的定位和表达,探讨RhoA/Rock2在子痫前期发病中的作用。 方法:收集15例早期妊娠、20例正常晚期妊娠和40例子痫前期患者绒毛或胎盘组织,通过免疫组织化学和逆转录聚合酶链反应及免疫印记方法,研究RhoA/Rock2蛋白和mRNA在子痫前期胎盘与正常妊娠胎盘的定位及表达差异。 结果:RhoA阳性表达主要分布于胎盘的滋养细胞胞浆内,早孕组除了表达在滋养细胞,其他部位少见,早孕组的表达高于正常晚孕组,差异有显著性意义(P0.05)。晚孕组间质细胞也可见少量表达。轻度与重度子痫前期组RhoA蛋白及mRNA表达显著高于正常晚孕组(P0.05),重度子痫前期组表达高于轻度,但差异无显著性意义(P0.05)。Rock2阳性表达主要分布于胎盘的滋养细胞,胞浆和胞核均有表达,以胞浆为主,早孕组Rock2的表达部位在滋养细胞,其他部位少见,早孕组的表达高于正常晚孕组,差异有显著性意义(P0.05)。晚孕组间质细胞也可见少量表达。轻度与重度子痫前期组Rock2蛋白及mRNA表达显著高于正常晚孕组(P0.05),重度子痫前期组表达高于轻度,但差异无显著性意义(P0.05)。 结论:RhoA/Rock2在正常妊娠胎盘形成过程中表达的变化可能与滋养细胞浸润、低氧反应及血管舒缩功能等有关,从而参与胎盘的正常形成及妊娠的一系列适应性变化,其表达的异常可能与子痫前期的胎盘浅浸润、动脉痉挛、内皮细胞功能受损等病理变化有关。 第二部分RhoA/Rock2在子痫前期脐动脉平滑肌细胞的表达 研究背景:正常妊娠的完成有赖于孕妇心血管系统功能正常并具有良好的适应性。众所周知,子痫前期是以外周血管平滑肌痉挛、血压升高为特征的症候群。越来越多的研究显示,RhoA/Rock通路在许多疾病尤其是心血管系统疾病如高血压、动脉粥样硬化和冠状动脉痉挛等的发生、发展中起着非常重要的作用。尽管子痫前期的发病机制与原发性高血压不尽相同,但其基础的病理改变如血管痉挛、外周小血管阻力增加等有其相似性。本研究采用原代培养正常晚期妊娠与子痫前期脐动脉平滑肌细胞,检测RhoA/Rock2的表达差异。 目的:检测正常妊娠和子痫前期患者脐动脉血管平滑肌细胞RhoA/Rock2的表达,探讨RhoA/Rock2在子痫前期血管病变中的作用。 方法:收集4例正常晚期妊娠和6例子痫前期患者脐带,原代培养脐动脉平滑肌细胞,通过逆转录聚合酶链反应及免疫印记方法,研究RhoA/Rock2 mRNA和蛋白在正常妊娠和子痫前期之间的表达差异。 结果:原代培养的人脐动脉平滑肌细胞呈典型的“峰与谷”样特征,抗平滑肌肌动蛋白α-actin的免疫细胞化学染色结果显示胞浆内见丝状、雾束状染色,与细胞长轴平行,细胞纯度98%。两组细胞均有RhoA、Rock2mRNA的表达,子痫前期组两者均高于正常妊娠组,差异有显著性意义(P0.05)。两组细胞均有RhoA、Rock2蛋白的表达,子痫前期组两者均高于正常妊娠组,差异有显著性意义(P0.05)。 结论:子痫前期脐带血管平滑肌RhoA、Rock2的mRNA和蛋白表达均升高,可能与子痫前期血管病变有关。抑制这一通路可能会有利于子痫前期血管病变的改善。 第三部分RhoA/Rock信号通路对于脐静脉内皮细胞低氧反应的调节 研究背景:血管内皮细胞损伤学说是公认的子痫前期发病机理之一,认为是导致子痫前期多系统损伤的病理基础,是子痫前期病理变化从胎盘局部向全身扩散的载体。低氧是导致内皮细胞损伤的重要原因之一。低氧可通过低氧诱导因子-1α(HIF-1α)激活20多种基因转录,如血管内皮生长因子、内皮素-1、瘦素、肿瘤坏死因子-α和白介素-1等,介导细胞的适应性反应,增加氧的运输、降低氧的消耗以及改变细胞的代谢活性,这些因子的表达异常可影响滋养细胞、内皮细胞功能以及血管的张力,与子痫前期的发生密切相关。细胞将低氧信号转化为HIF-1α活性增高的机制尚不太清楚。目前的研究提示RhoA/Rock参与了细胞生物学的许多方面。本实验研究低氧对静脉内皮细胞RhoA/Rock信号通路的影响,探讨RhoA/Rock通路对静脉内皮细胞低氧反应的调节,为子痫前期的治疗提供新的思路。 目的:检测低氧条件下,脐静脉内皮细胞RhoA、HIF-1α及一氧化氮(NO)的表达,及抑制RhoA/Rock通路对HIF-1α及NO的影响。探讨RhoA/Rock对静脉内皮细胞低氧反应的调节。 方法:利用化学缺氧的方法诱导脐静脉内皮细胞株ECV304低氧,逆转录聚合酶链反应及免疫印记方法检测RhoA及HIF-1α的表达,硝酸还原酶法测细胞上清液NO表达,及给予Rock抑制剂Y-27632后表达的变化。 结果:低氧条件下,脐静脉内皮细胞RhoA及HIF-1α的mRNA和蛋白表达均升高,NO表达下降,给予Y-27632预处理后,同样的低氧条件下,RhoA及HIF-1α的mRNA和蛋白表达、NO的表达与常氧条件下比较无显著性差异(P0.05)。 结论:低氧可以激活RhoA/Rock信号通路,通过这一通路调节HIF-1α的表达及NO表达,抑制RhoA/Rock信号通路,可以逆转低氧引起的反应。提示Rock抑制剂对于子痫前期患者因胎盘浅浸润所致的低氧以及因低氧所引起的低氧诱导基因表达改变起负调节作用,可能为子痫前期的治疗提供新的策略。


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