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Ⅰ. Notch信号通路基因在膀胱癌中的表达及预后分析研究 Ⅱ. 早期留置双J管在肾结核治疗中的临床应用研究

史涛坪  
【摘要】: 研究背景: 膀胱移行细胞癌(Transitional Cell Carcinoma of Bladder,TCCB)是泌尿系统最常见的肿瘤之一,是一多因素多阶段的发展过程,涉及抑癌基因的失活、癌基因的活化、细胞周期的调控、基因启动子的转录活化和表遗传学等诸多方面,而这些方面都与信号传导通路密切相关。Notch信号通路对肿瘤的发生发展具有广泛的多样化的影响,也是许多重要细胞信号通路的交汇点,以Notch为靶点的肿瘤基因治疗药物已被用于T细胞急性淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemias,T-ALL)的前期临床研究。然而Notch信号通路在TCCB发生发展中的作用并不明确。Notch信号通路是一条进化中高度保守的与细胞间通讯相关的通路,它在许多器官发育过程中起重要的作用,包括果蝇外周神经系统的发生、线虫的外阴发育和哺乳动物的淋巴系统发育。Notch信号转导通路由Notch受体、Notch配体和CSL(转录因子)三部分组成。人Notch受体家族包括4个成员(Notchl-4)和5种配体:Jagged1、Jagged2、Dll1、Dll3和Dll4。越来越多证据表明Notch信号通路与肿瘤发生发展有关,多数研究结果显示Notch具有促癌作用,但在皮肤癌和宫颈癌中为抑癌作用。 方法: 1.标本来源:收集本院2000至2008年膀胱移行细胞癌组织新鲜标本70例。其中男41例,女29例。年龄28~75岁,平均59岁。所有标本均经病理学检查诊断为膀胱移行细胞癌(TCCB),并进行病理学分级及分期。病理分级按WHO标准,Ⅰ级35例,Ⅱ-Ⅲ级35例。临床分期按UICC-TNM标准,非浸润性膀胱癌(Ta)35例,浸润性膀胱癌(T1~T3)35例。另取10例正常膀胱黏膜作为对照组,剔除吸烟嗜酒者。一份标本留取后立即置于液氮中保存。另一份经10%甲醛溶液固定,常规石蜡包埋、切片,用于免疫组织化学染色。 2.采用免疫组化SP法定性检测Notch-1、Notch-2、Notch-3、Jagged-1和DLL-1蛋白在70例膀胱移行细胞癌和10例正常膀胱粘膜组织中的表达情况。以在细胞质或细胞膜出现棕黄色颗粒为阳性,显微镜下观察并计数阳性染色细胞数。其表达以细胞染色的比率和强度进行判断:一为<10%的细胞胞质或胞膜上微弱染色,+为11%-20%的细胞胞质或胞膜上中度或强染色,++为21-60%的细胞胞质或胞膜上强染色,+++为>60%的细胞胞质或胞膜上强染色。 3.采用两步法RT-PCR检测Notch-1、Notch-2、Notch-3、Jagged-1和DLL-1基因在mRNA水平的表达。 4.采用Western-Blot定量检测Notch-1、Notch-2、Notch-3、Jagged-1和DLL-1基因在蛋白质水平的表达。 5.对70例患者进行随访分析,检测其肿瘤转移、复发时间及总生存时间,结合Notch-1、Notch-2、Notch-3、Jagged-1和DLL-1基因的表达分析其与术后生存时间的关系。 结果 1.在10例正常膀胱移行上皮中以上5种Notch信号通路基因均为深染(+++)。非浸润性膀胱癌组织中染色主要集中于细胞膜上,染色较淡,浸润性膀胱癌中染色部位分布于细胞质中,呈片状浓聚。Notch信号通路基因分别根据其临床分期和病理分级,非浸润性膀胱癌和浸润性膀胱癌以及低级别和高级别膀胱癌的染色率有显著性差异(p<0.05)。 2.通过RT-PCR检测正常膀胱移行上皮、非浸润性膀胱癌组织和浸润性膀胱癌组织中Notch信号通路各基因Notch-1、Notch-2、Notch-3、Jagged-1和DLL-1的mRNA表达差异有统计学意义。 3.Western-Blot检测正常膀胱移行上皮、非浸润性膀胱癌组织和浸润性膀胱癌组织中Notch信号通路各基因Notch-1、Notch-2、Notch-3、Jagged-1和DLL-1的蛋白质表达差异有统计学意义。 4.非浸润性膀胱癌患者的术后无瘤生存时间与Notch-1和Jagged-1基因的表达状态相关(p值分别为0.024和0.003)。结合不同Notch-1和Jagged-1基因的表达发现,两基因表达均较低者术后无瘤生存时间明显较短(28.09±8.84月),而两基因表达均较高者术后无瘤生存时间明显较较长(88.78±6.81月)。四组患者术后无瘤生存时间差异有统计学意义(p=0.002)。 结论: 1.在正常膀胱粘膜上皮、非浸润性膀胱癌和浸润性膀胱癌中Notch信号通路基因的表达呈现3种模式。 2.非浸润性膀胱癌中Notch-1和Jagged-1基因的低表达与患者预后不良相关。 3.Notch信号通路在非浸润性膀胱癌中可能起抑癌基因的作用。 研究目的: 输尿管梗阻可加速肾结核的进展,而针对结核的抗痨治疗可促进输尿管的纤维化,使梗阻加重,最终导致肾功能严重损害。本课题拟明确早期留置输尿管双J管在肾结核治疗中的作用。 方法: 进行多中心随机临床病例研究,以比较单纯抗痨治疗和早期留置双J管对肾结核治疗的作用。随访时间至少为24个月,判断治疗失败的主要标准为患者患侧肾小球滤过率(GFR)降至10 ml/min。 结果: 共298名患者,被随机分配到单纯抗痨治疗和早期留置双J管组。随机分组24个月后,早期留置双J管组患者肾功能优于单纯抗痨组(p=0.012),留置双J管组治疗失败的比例较低(p=0.001)。随机分组4周后,留置双J管组患者生活质量评分(Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey questionnaire)也优于单纯抗痨治疗组(p=0.001)。 结论: 在肾结核患者中早期留置双J管,可有效保护肾功能,减少肾切除的可能性并提高生活质量。


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