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CXCR4~+BMSC迁移、分化及参与血管形成的研究

李敏才  
【摘要】: 目的:骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells, BMSCs)对以细胞为基础的干细胞治疗、特别是对于心血管疾病如心肌梗死、动脉粥样硬化等治疗,具有非常大的吸引力和应用前景。然而BMSCs是如何趋化、迁移到病变部位的分子机制并不十分清楚。目前已知基质细胞衍生因子1 (stromal cell-derived factor-1, SDF-1)是影响干/祖细胞迁移的关键趋化因子之一,并参与动脉粥样硬化过程。本实验旨在研究内皮细胞分泌的SDF-1是否影响CXCR4+干/祖细胞向内皮损伤处迁移与粘附。 方法:首先从动物骨髓分离并培养BMSCs,通过磁珠分选出CXCR4+BMSCs;用氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)刺激人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)诱导SDF-1 a表达;通过RT-PCR和ELISA方法检测HUVECs中SDF-lαmRNA和蛋白表达。采用Transwell小室检测CXCR4+BMSCs迁移功能;最后检测HUVECs分泌上清中SDF-1α对CXCR4+BMSCs粘附影响。 结果:研究发现在ox-LDL刺激下,HUVECs中SDF-1αmRNA和蛋白升高。同时HUVECs低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF-lα)表达上调。与对照组相比,含SDF-1 a上清促进了CXCR4+BMSCs迁移;这种迁移现象可被预先孵育CXCR4抗体抑制。与对照组相比,CXCR4+BMSCs粘附功能显著增强;而CXCR4中和性抗体可抑制这种粘附现象。 结论:我们的结果提示在致动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)病变过程中,ox-LDL刺激HUVECs通过SDF-1α/CXCR4轴引起CXCR4+BMSCs发生迁移与粘附运动。 目的:近来研究发现骨髓间充质干细胞(BMSCs)参与了损伤后修复过程中新生血管形成和缺血梗死后的修复。骨髓源性CXCR4+干/祖细胞经动员到梗死区域促进梗死修复,然而并不明确干/祖细胞对缺血梗死后修复的作用机制。本课题在体内、体外研究分析CXCR4+BMSCs的血管形成能力,探讨其对缺血损伤后的修复机制。 方法:通过磁珠分选并培养CXCR4+BMSCs,用血管内皮生长因子(VEGF)诱导CXCR4+BMSCs分化,采用流式细胞仪检测基因表型;用实时定量RT-PCR和FACS分别检测内皮细胞(EC)表记物PEC AM-1和vWF的mRNA和蛋白表达水平;CXCR4+BMSCs功能性作用通过检测是否摄取乙酰化低密度脂蛋白(ac-LDL)和血管形成能力来评价;最后通过小鼠肢体缺血模型移植CXCR4+BMSCs,观察其对梗死区新生血管形成和修复的影响。 结果:在VEGF诱导下,CXCR4+BMSCs可表达EC表面标志物Flk-1,ICAM-1, VCAM-1。与对照组相比,VEGF显著提高CXCR4+BMSCs中PECAM-1和vWF的mRNA和蛋白表达水平。在VEGF诱导下,CXCR4+BMSCs能摄取Dil标记的ac-LDL。在Matrigel胶上CXCR4+BMSCs能形成血管样结构,VEGF显著促进了管样结构的形成。电镜下CXCR4+BMSCs具有EC样连接结构和EC特征性Weibel-Palade样的超微结构。最后,在小鼠肢体缺血模型移植CXCR4+BMSCs中,CXCR4+BMSCs参与新生血管的形成,促进了梗死区域修复。 结论:结果证实在VEGF诱导下CXCR4+BMSCs可分化成EC样细胞,参与损伤后新生血管形成,对损伤后修复具有重要的治疗意义。


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