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干扰素调节因子-1对急性冠脉综合征患者Th分化影响及其机制研究

郭敏  
【摘要】: 目的:干扰素调节因子-1(IRF-1)在多种自身免疫性疾病的发生发展中发挥了重要作用,广泛参与了免疫调控过程。本研究通过研究IRF-1在急性冠脉综合征(ACS)患者外周血CD4+T细胞中的表达的变化,探讨其在动脉粥样硬化(AS)中的可能作用。 方法:分离冠心病患者包括稳定型心绞痛(SA)组、不稳定型心绞痛(UA)组、急性心肌梗死(AMI)组及胸痛综合征(CPS)患者外周血单个核细胞,免疫磁珠法分选CD4+T细胞,以实时定量PCR法检测各组细胞IRF-1mRNA表达水平,western-blot法检测各组细胞IRF-1蛋白表达水平的变化。ELISA法检测各组患者外周血血清中Th1型细胞因子干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白介素(IL)-12及Treg相关细胞因子转化生长因子(TGF)-β1和IL-10表达,Pearson相关分析进行IRF-1表达与上述细胞因子水平的相关性研究。 结果:ACS患者(包括UA、AMI组)外周血CD4+T细胞中IRF-1表达明显高于SA及CPS患者(p0.05)。ACS患者外周血血清中Th1型细胞因子IFN-γ及TNF-α表达较之SA和CPS患者明显增高,Treg相关细胞因子TGF-β1和IL-10水平显著下降(p0.05)。相关分析结果表明IRF-1mRNA及蛋白表达与IFN-γ及TNF-α表达呈显著正相关,反之,与TGF-β1和IL-10水平呈显著负相关。(p0.05)。 结论:ACS患者外周血CD4+T细胞IRF-1表达明显增加,且其表达与ACS患者外周血血清Thl型细胞因子IFN-γ和TNF-α表达呈显著正相关,与Treg相关细胞因子TGF-p1和IL-10水平呈显著负相关,提示IRF-1是促进动脉粥样硬化炎症发展的转录因子,在ACS的发生中起重要作用。 目的:Th在ACS的发病过程中发挥了重要的作用。本部分的主要目的是研究体外合成的IRF-1siRNA对ACS患者体外培养外周血Thl和Treg功能的影响。 方法:体外合成4个IRF-1siRNA序列,分别以lipofetamine2000将其和unrelated siRNA转染入体外培养的ACS患者外周血CD4+T细胞。通过实时定量PCR和western-blot技术检测细胞内IRF-1mRNA和蛋白表达,成功筛选出最有效的IRF-1siRNA序列。分离培养12例ACS患者外周血CD4+T细胞,将培养CD4+T细胞分为3组:空白组,IRF-1siRNA组,unrelated siRNA组,后两者分别以lipofetamine2000成功转染化学合成的IRF-1siRNA, unrelated siRNA序列片段,以三色流式法检测Thl及CD4+CD25+Foxp3+Treg比例。以植物血凝素(PHA)刺激培养CD4+T细胞,ELISA法检测培养上清中细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-12p70表达水平,实时定量PCR法检测IFN-γ、TNF-α、IL-12p35、IL-12p40表达。流式分选CD4+CD25+T细胞,及CD4+CD25-T细胞,并在PHA刺激下共培养,MTT法检测T淋巴细胞的增殖能力。 结果:在本实验中成功筛选能有效抑制IRF-1表达的IRF-1siRNA,以IRF-1siRNA沉默ACS患者外周血CD4+T细胞中IRF-1表达后,其Th细胞分化为Thl明显抑制,主要表现为Thl比例显著下降,Thl型细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-12转录水平表达及蛋白分泌均明显减少。反之,CD4+细胞分化为Treg明显增加,主要表现为CD4+CD25+Foxp3+Treg比例明显增加,CD4+CD25+Treg对PHA刺激条件下的CD4+CD25-T细胞增殖的抑制能力显著增高。而unrelated siRNA对上述指标影响均无统计学差异。 结论:IRF-1siRNA可以显著抑制ACS患者外周血CD4+T细胞分化为Th1,促进其向Treg分化,并影响炎症细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-12的合成及T淋巴细胞的增殖,进而参与ACS的发生发展。 目的:IRF-1是参与免疫调控的重要的转录因子,可以与多种转录因子相互作用并影响其功能。本部分的主要目的是研究IRF-1siRNA对Thl信号通路中IL-12Rβ1及T-bet和CD4+CD25+Treg关键转录因子Foxp3表达的影响,从而阐明IRF-1影响Thl及CD4+CD25+Treg分化的可能机制。 方法:分离培养12例急性冠脉综合征患者外周血CD4+T细胞,将培养CD4+T细胞分为3组:ACS组,IRF-1siRNA组,unrelated siRNA组,后两者分别以lipofetamine2000成功转染化学合成的IRF-1siRNA, unrelated siRNA序列片段,同时以PHA刺激培养CD4+T细胞,Thl信号通路中IL-12Rβ1及T-bet和CD4+CD25+Treg关键转录因子Foxp3表达 结果:以IRF-1siRNA沉默急性冠脉综合征患者外周血CD4+T细胞中IRF-1表达后,体外培养的CD4+T细胞中Thl信号通路中IL-12Rβ1及T-bet表达明显抑制,而CD4+CD25+Treg关键转录因子Foxp3增加。Unrelated siRNA对上述指标影响均无统计学差异。 结论:IRF-1siRNA影响Th细胞相关信号转导分子表达是其调节不同亚群Th细胞功能的可能机制,进一步揭示IRF-1在急性冠脉综合征免疫炎症过程的重要作用。


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