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液态氟碳纳米脂质微粒靶向识别存活心肌实验研究

刘莹莹  
【摘要】: 本研究旨在制备一种以脂质成分为外膜,液态氟碳(PFOB)为核心的纳米微粒超声造影剂,检测其粒径、表面电位、稳定性等理化性质及显影效果,并将其与包裹氟碳气体(C3F8)的脂质微泡造影剂进行比较,探讨两者之中哪种更符合超声靶向造影的要求;尝试通过单克隆抗体-生物素-亲和素-生物素桥连,使自制的液态氟碳纳米脂质微粒靶向结合至存活心肌上,特异性增强存活心肌的超声信号,从而实现超声靶向造影对存活心肌的识别。本研究包括以下两个部分: 第一部分:PFOB纳米脂质微粒与C3F8纳米脂质微泡一般性质及显影效果比较:体外研究 目的制备PFOB纳米脂质微粒与C3F8纳米脂质微泡,比较两者一般理化性质,体外显影效果及耐声压性。方法分别制备PFOB纳米脂质微粒与C3F8纳米脂质微泡,检测两种造影剂形态、粒径、表面电位、浓度以及稳定性,并进行比较。制备生物素化(外膜标记生物素)及空白(外膜未标记生物素)的PFOB脂质微粒及C3F8微泡造影剂。以高频探头分别在基波及CPS两种成像模式下观察各组造影剂加入亲和素前、后的显影效果,并运用METLAB软件分析比较。调节探头输出功率,使MI为0.28与0.56两个水平上对PFOB脂质微粒及C3F8脂质微泡进行超声辐照,分别于辐照10s,20s,30s后,观察显影情况有无变化,并运用METLAB软件分析比较。结果①PFOB脂质微粒与C3F8脂质微泡粒径分别为(152.30±35.99)nm,(774.59±108.59)nm,前者明显小于后者(P0.05);表面电位分别为(-40.90±6.51)mV,(-14.80±3.97)mV,前者明显大于后者(P0.05)。②PFOB脂质微粒造影剂的浓度及粒径,在整个观察期间内无明显改变。C3F8脂质微泡造影剂制备后放置12h以内,浓度尚未发生明显改变,而放置24h,2d,4d及1w后浓度较0h明显减低(P0.05);C3F8微泡造影剂放置2d内粒径尚未见明显变化,放置4d及1w后粒径较0h明显增大(P0.05)。③显微镜下观察,空白PFOB脂质微粒及C3F8脂质微泡加入亲和素前、后微粒分散度均较好,未见明显变化;生物素化PFOB脂质微粒及C3F8脂质微泡加入亲和素前分散度良好,而加入亲和素后均发生聚集现象。空白PFOB脂质微粒及C3F8脂质微泡加入亲和素前、后粒径均无明显变化,生物素化PFOB脂质微粒及C3F8脂质微泡加入亲和素后粒径均较加入前明显增大(P0.05)。④基波成像模式下体外显影结果显示,加入亲和素前,空白及生物素化PFOB脂质微粒则均未见明显显影,而空白及生物素化C3F8脂质微泡均有较好的显影效果;加入亲和素之后,生物素化PFOB脂质微粒造影剂显影明显增强(P0.05),而空白PFOB脂质微粒及两组脂质C3F8微泡显影情况无明显改变。⑤CPS成像模式下体外显影结果显示,生物素化PFOB脂质微粒造影剂加入亲和素之前及之后均未见明显信号显示,两者间无明显差异;而生物素化C3F8脂质微泡造影剂加入亲和素之前及之后均可见良好的显影效果,两者的显影强度亦无明显差异。⑥耐声压性测定结果显示,PFOB脂质微粒造影剂在低声压(MI=0.28)及高声压(MI=0.56)环境下,随辐照时间延长,显影强度均未见明显改变。C3F8脂质微泡造影剂在低声压(M10.28)环境下,辐照10s后显影强度尚未见明显改变,辐照20s后显影强度明显减低(P0.05),辐照30s后显影强度进一步减低(P0.05);而在高声压(MI0.56)环境下,辐照10s后显影强度即明显减低(P0.05),辐照20s,30s后显影强度进一步减低(P0.05)。结论与C3F8脂质微泡造影剂相比,以PFOB为核心的纳米脂质微粒造影剂无论是穿透性,稳定性,耐声压性能还是靶向显影“信噪比”上均更胜一筹,更符合靶向超声造影剂的要求,具有更为广阔的临床应用前景。 第二部分:PFOB纳米脂质微粒对大鼠缺血-再灌注模型中存活心肌靶向显影研究 目的制备一种靶向识别存活心肌的PFOB纳米脂质微粒造影剂,观察其体内靶向显影效果。方法制备表面标记有生物素及荧光的PFOB纳米脂质微粒造影剂,检测其粒径、表面电位、浓度等理化性质。将生物素标记的MCP-1抗体、罗丹明标记的亲和素、生物素及荧光标记的脂质微粒造影剂依次注入大鼠缺血-再灌注模型体内,观察其靶向显影效果。12小时后取心脏标本进行冰冻切片,并在荧光显微镜下观察荧光显示情况。取大鼠心脏行TTC-EB染色及HE染色病理切片,将超声显影及荧光显微镜观察结果与病理结果进行对照。结果①自制PFOB纳米脂质微粒造影剂荧光显微镜下分散均匀,外膜呈现明亮的绿色荧光,粒径为(178.80±43.07)nm,表面电位分别为(-36.7±4.64)mV,浓度为(2.35±0.57)×1011/ml。②TTC-EB染色及HE染色病理切片结果显示造膜成功模型,左室前壁及室间隔区域心肌发生梗死,左室前壁部分区域尚存在存活心肌,而左室后壁、下壁及侧壁为正常心肌。③于靶向造影过程中观察缺血-再灌注大鼠短轴切面发现,靶向造影后前壁近内膜下心肌回声较造影前明显增强(P0.05),而余室壁未见明显增强。④取模型心脏冰冻切片后于荧光显微镜下观察,前壁心肌内可见大量PFOB脂质微粒聚集成团,发出明亮的绿色及红色荧光。而余室壁心肌内未见PFOB微粒聚集,亦未见明显荧光显示。结论自制PFOB纳米脂质微粒造影剂能够对存活心肌进行靶向识别并增强显影,有望为临床上识别存活心肌提供新的影像学检测手段。


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