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心肌缺血期短暂肢体缺血处理对大鼠心肌保护作用的研究

刘勇  
【摘要】: 目的:研究心肌缺血期短暂肢体缺血处理(remote perconditioning, RP)对大鼠心肌缺血再灌注(I/R)损伤的保护作用。 方法:健康雄性Wistar大鼠经胸骨下段切口暴露心脏,打活结的方式结扎或旷置冠状动脉左前降支(LAD)后,经心尖置测压管于左心室,建立在体心肌I/R损伤模型,随机分为7组。(1)假手术组(Sham组,n=8):经冠状动脉左前降支(LAD)下穿线后,旷置;(2)缺血/再灌注组(IR组,n=12):心脏LAD实施30min缺血/180min再灌注处理;(3)心肌缺血期短暂肢体缺血处理组(RP组,n=10):心脏LAD实施30min缺血/180min再灌注处理;在实施心肌缺血期间对双下肢实施3次5min缺血/5min再灌注;(4)短暂肢体缺血预处理组(RIPC组,n=11):心肌缺血前先对双下肢实施3次5min缺血/5min再灌注,而后对心脏LAD实施30min缺血/180min再灌注处理;(5)短暂肢体缺血后处理组(RI-PostC组,n=11):对心脏LAD实施30min缺血/180min再灌注处理;再灌注开始的同时对双下肢实施3次5min缺血/5min再灌注;(6)格列苯脲组(GL组,n=11):心脏LAD实施30min缺血/180min再灌注处理;在实施心肌缺血期间对双下肢实施3次5min缺血/5min再灌注;同时腹腔注射线粒体ATP敏感性钾通道(mKATP)抑制剂格列苯脲5mg/kg;(7)环孢霉素A组(CS组,n=10):心脏LAD实施30min缺血/180min再灌注处理;心肌缺血期间经心脏测压管注射线粒体通透性转换孔(mPTP)抑制剂环孢霉素A (CsA) 10mg/kg。 从再灌注性心律失常(reperfusion arrhythmia, RA)、心肌舒缩能力、心肌损伤标志物、心梗范围、心肌细胞凋亡相关蛋白的表达等方面评价RP对心肌IRI的保护作用。计算缺血期心律失常(ischemia arrhythmia, IA)及RA评分、左心室发展压(LVDP)、左心室压上升/下降最大速率(±dp/dtmax)及其恢复率;ABC夹心ELISA法检测血清肌酸激酶(CK)活性和心肌肌钙蛋白T(c-TNT)、HE染色观察心肌形态学改变,TTC染色法测定心肌梗死面积,免疫组化法检测心肌细胞凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax的表达,免疫印迹法(western blot)检测心肌凋亡蛋白caspase-3的表达。 结果: 1.动物模型的评价IR组与Sham组比较,心肌缺血期ST段显著抬高(P0.01),缺血期及再灌注期心律失常评分显著增加(P0.05),左心室收缩峰压(LVSPmax),±dp/dtmax在再灌注起点时下降,差异均具有统计学意义(P0.05),c-TNT显著升高(P0.05)。 2.RP对大鼠心肌I/R损伤所致RA、心脏舒缩功能及心梗范围的影响再灌注早期RP组RA评分为(1.50±0.97),与R组(2.33±0.71)差异有统计学意义(P=0.0490.05);RP组的LVSPmax、±dp/dtmax均介于Sham组与IR组之间,但与R组的差异无统计学意义。三组间CK差异无统计学意义,关于c-TNT, IR组与Sham组的差异具统计学意义(P=0.021),但RP组与IR组、sham组间差异均无统计学意义。三组关于左室心肌危险区域(缺血范围)无显著差异,RP组心梗范围显著小于IR组(P0.01)。 3.RP对大鼠心肌I/R损伤所致细胞凋亡的影响比较R组与RP组的Bcl-2、Bax的表达结果发现,与R组相比,RP组Bax蛋白表达阳性心肌细胞百分比明显降低(P0.05),而Bcl-2蛋白表达阳性百分比无显著性差异(P0.05),Bcl-2/Bax比值明显升高(P0.05)。RP组caspase-3的表达与IR组间无显著性差异(P0.05)。 4.RP、RIPC、RI-PostC模式对大鼠心肌I/R损伤影响的比较再灌注早期RP组RA评分与IR组之间差异显著(P0.05),但RIPC组、RI-PostC组与IR组、RP间差异均无统计学意义。RP组与R组间血流动力学数据无显著性差异。RIPC组在再灌注30 min时LVDPmin高于R组,RI-PostC组-dp/dtmax再灌注0 min时显著低于RP组(P0.05),其余数值差异无统计学意义。四组间CK与c-TNT均无显著差异。RP、RIPC、RI-PostC组心梗范围显著低于R组(P0.01),RP、RIPC、RI-PostC三组间无显著差异。RP组、RIPC组、RI-PostC组Bcl-2表达均高于IR组,RI-PostC组表达高于RP组与R组,RIPC组表达高于IR组(P0.05)。RP组、RIPC组、RI-PostC组关于Bax表达相当,RP组、RIPC组显著低于R组(P0.05)。R组Bcl-2/Bax阳性单位的比值低于RP、RI-PostC、RIPC三组,与RP组差异有统计学意义(P0.05)。RP组、RIPC组、RI-PostC组三组间关于Bcl-2、Bax、Bcl-2/Bax差异无统计学意义。四组间caspase-3蛋白的表达差异无统计学意义。 5.应用格列苯脲干预RP处理对大鼠心肌I/R损伤的影响GL组再灌注早期RA评分低于IR组,差异具有统计学意义(P0.05),但与RP组无显著差异。在再灌注0 min时,GL组LVSPmax及±dp/dtmaX高于R组(P0.05)。GL组与RP组间无显著差异。GL组c-TNT表达低于R组及RP组(P0.05)。GL组心梗范围介于RP、R组之间,与RP组差异具有统计学意义(P0.05),与R组差异无统计学意义。 RP组、GL组关于Bcl-2表达相当,均高于IR组,GL组与R组间具有显著性差异(P0.05)。GL组关于Bax表达介于RP、IR组之间,但差异无统计学意义。三组间Bcl-2/Bax阳性单位比值的差异缺乏统计学意义。GL组caspase-3的表达显著高于IR组和RP组,具有统计学意义(P0.05)。 6.心肌缺血期应用CsA对大鼠心肌I/R损伤的影响CS组再灌注早期RA评分低于R组,差异具有统计学意义(P0.05),但与RP组差异无统计学意义。CS组再灌注0、60 min, LVDPmin均高于IR组;再灌注120 min时,LVSPmax低于IR组;再灌注30-180 min的±dp/dtmax恢复率均低于IR组。再灌注60 min时-dp/dtmax,再灌注120min时LVSPmax,再灌注180 min时dp/dtmax低于RP组;再灌注30-180 min,-dp/dtmax恢复率及30-60 min dp/dtmax恢复率均低于RP组;再灌注120min, LVDP低于RP组(P0.05)。CS组c-TNT表达低于R组及RP组,但无统计学意义。CS组心梗范围介于RP、IR组之间,显著小于R组(P0.05)。RP、CS组关于Bcl-2表达相当,均高于IR组,但差异无统计学意义。CS组Bax表达介于IR, RP组之间,但与两组差异无统计学意义。关于Bcl-2/Bax阳性单位的比值的排序为:R组CS组RP组,CS组显著低于RP组(P0.05)。CS组caspase-3的表达高于IR组(P0.05)组,但与RP组差异无统计学意义。 结论: 1.经胸骨下段切口建立大鼠心肌缺血/再灌注模型简便易行,监测结果稳定可靠。 2.RP能减少大鼠心肌I/R损伤,表现为减轻再灌注性心律失常,缩小心肌梗死面积,改善心肌形态学损伤,保护左心室收缩、舒张功能。RP可能通过减少促凋亡蛋白Bax的表达来发挥对IRI诱发的心肌细胞凋亡的抑制作用。 3.肢体短暂缺血模式进行的RIPC、RP、RI-Postc三种模式均具有心肌保护作用,表现为减小心肌梗死范围,抑制心肌细胞凋亡,且保护能力相当。 4.腹腔注射格列苯脲可以减轻心肌缺血性心律失常,也部分抵消了RP的心肌保护作用。心腔注射CsA可以模拟部分RP的心肌保护作用,但其对心肌的隐匿副损伤抵消了其它的有益作用。线粒体ATP敏感性钾通道(mKATP)和线粒体通透性转换孔(mPTP)仍是RP诱导内源性心肌保护的最重要效应器。


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