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乌头碱阻断表达在非洲爪蟾卵母细胞上的人类Kv1.5和HERG钾通道

李宜富  
【摘要】: 目的:乌头碱是一种经典的致心律失常药物,常用于心律失常动物模型的建立,但乌头碱的致心律失常机制仍不明确。本研究探讨乌头碱对表达在非洲爪蟾卵母细胞上的HERG和hKv1.5通道的阻断作用,试图进一步阐明乌头碱致心律失常的机制。 方法:HERG和hKV1.5通道表达在非洲爪蟾卵母细胞上,利用双电极电压钳技术测量其电流。应用丙氨酸突变技术构造HERG和hKV1.5通道的基因突变类型,比较乌头碱对野生型和变异型通道阻断的差异性,进一步明确乌头碱与HERG和hKV1.5通道结合的分子位点。 结果:(1)HERG和hKV1.5通道可以稳定表达在卵母细胞上;(2)乌头碱以浓度和电压依赖性方式阻断表达在卵母细胞上的野生型HERG通道,阻断的IC50值是1.801±0.332μmol/L,同时,其阻断呈时间依赖性,随着通道电流的进一步激活,其阻断效能增加,该特性与开放型通道阻断剂相一致;(3)乌头碱以时间和电压依赖性方式阻断表达在卵母细胞上的HKV1.5通道,其阻断特性符合开放型通道阻断剂,阻断呈浓度依赖且呈部分可逆性,阻断的IC50值是0.796±0.123μM,其Hill系数为0.280±0.020;(4)Y652A突变能显著降低乌头碱对HERG通道的阻断效能,其阻断的IC50为685.545±213.629μm,与野生型相比阻断降低了381倍;(5)乌头碱对V505A,1508A和V512A突变型Kv1.5钾通道的阻断效能显著下降,其IC50值与野生型比较分别增加21,1199和1150倍。 结论:本研究首次发现,乌头碱能够以浓度、电压和时间依赖的方式阻断表达在非洲爪蟾卵母细胞上的HERG通道和hKv1.5通道,其阻断特征符合开放型钾通道阻断剂的特性。与选择性HERG通道阻断剂E-4031以及选择性hKv1.5通道阻断剂AVE0118、DPO-1、S0100176相比较,乌头碱阻断HERG和hKv1.5通道的效能较强,说明乌头碱是一种强的非选择性钾通道阻断剂。乌头碱阻断HERG通道可能是其诱发心律失常的重要机制之一。基因突变能够改变乌头碱阻断HERG和hKv1.5通道的效能,Y652可能是乌头碱与HERG通道结合的关键位点,而V505,1508和V512可能是乌头碱与hKv1.5通道结合的关键分子位点。


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