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候选基因多态性与2型糖尿病易感性的关联研究

李向阳  
【摘要】: 2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)是一种内分泌代谢疾病。它正成为21世纪全球新灾难之一。世界卫生组织估计,到2030年将有3.66亿人患有糖尿病。如今,更好地对T2DM的预防和治疗已成为一个非常紧迫的问题。 大量证据表明,活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生会引起高血糖症,并最终提高各组织的氧化应激。如果内源性抗氧化剂缺乏一个适当补偿的回应,机体系统就会由于氧化还原失衡变得不堪重负,导致应激敏感细胞内信号转导通路的激活。一个主要的结果是基因编码产物使细胞损伤,最终可能发展为糖尿病并发症晚期。 在大多数情况下,2型糖尿病的确切原因似乎是多基因性的,但具体机制还不清楚。多基因表达紊乱的最初不利结果是导致慢性高血糖。而慢性高血糖对β细胞会产生不利影响,并引起β细胞损伤的恶性循环。 深入研究影响人类β细胞功能的遗传因素对于预防和治疗T2DM有极大帮助。在众多候选基因中,我们发现HO-1、Nrf2、NOS3和FTO基因与氧化应激诱导的疾病相关,氧化应激可直接作用β细胞使其功能受损。而SLC30A8基因参与胰岛素的合成和分泌。因此,本研究拟对HO-1、Nrf2、NOS3、SLC30A8和FTO基因多态性与T2DM易感性进行相关分析,为预防和治疗T2DM提供理论指导。 第一部分Nrf2,NOS3和HO-1基因多态性与2型糖尿病易感性的关联研究 目的:试图确定在中国汉族人群HO-1、Nrf2和NOS3多态性的风险等位基因是否与新诊断的2型糖尿病存在相关性。同时,也探讨这多态性与氧化应激和抗氧化状态的关联。 方法:检测了2517名试验者的HO-1、Nrf2和NOS3多态性,包括新诊断T2DM884名,IGR 306名和NGT 1327名。HO-1、Nrf2和NOS3多态性等位基因分型是在ABI7900HT型荧光定量PCR仪(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)上,采用TaqMan探针法进行的。运用multinomial logistic regression方法分别分析HO-1、Nrf2和NOS3多态性与T2DM易感性的关联。同时,用ANOVA分析了风险等位基因与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能、氧化应激和抗氧化状态的可能联系。 结果:对Nrf2rs6721961 SNP来说,校正年龄和性别等影响因素后,AA基因型患T2DM或T2DM/IGR的危险显著增加,分别为CC基因型的1.562倍(95%CI1.110-2.200;P=0.011)和1.480倍(95%CI 1.071-2.044;P=0.017)。与基因型CC携带者和基因型CA携带者相比,基因型AA携带者的TAOC、SOD、CAT、GSH和GSH-Px水平均显著降低,而和IR脂质过氧化的代谢产物升高。在NOS3 rs1799983SNP中,校正年龄和性别等影响因素后,等位基因T携带者(基因型GT和TT携带者)相对基因型GG携带者发生T2DM和IGR合并T2DM的危险性有显著性差异,ORs值分别为T2DM:0.766(95%CI0.607-0.966;P=0.025);IGR合并T2DM:0.796(95%CI0.644-0.984;P=0.035)。与基因型GG携带者相比,基因型TT携带者的β细胞功能、SOD、CAT和GSH-Px的水平显著高于基因型GG携带者的水平,而MDA浓度显著降低。 结论:在本研究人群中,Nrf2rs6721961 SNP和NOS3 rs1799983 SNP与2型糖尿病存在显著相关性。Nrf2 rs6721961 SNP能够提高患2型糖尿病的风险,而NOS3rs1799983 SNP可降低患2型糖尿病的风险。此外,它们的相关性与氧化应激和抗氧化状态有关。 第二部分FTO基因单核苷酸多态性与中国汉族人群肥胖和新诊断的2型糖尿病的相关性研究 目标:在新诊断的2型糖尿病病例对照研究人群中,进行FTO基因rs9939609单核苷酸多态性是否与肥胖的风险相关。同时,也进一步了解这单核苷酸多态性是否与2型糖尿病的风险相关。 方法:对2587名受试者进行了FTO基因rs9939609单核苷酸多态性的成功分型。这2587名受试者包括:肥胖243名、超重976名和正常体重1368名;或者新诊断的糖尿病人877名、IGR 305名和NGT 1368名。FTO基因rs9939609单核苷酸多态性等位基因分型是在AB17900HT型荧光定量PCR仪上,采用TaqMan探针法进行的。通过SDS 2.2.1软件对结果进行基因分型判断。运用multinomial logistic regression方法分别分析rs9939609 SNP构建的等位基因或基因型与IGR、T2DM以及IGR结合T2DM发病危险的相关性。肥胖的判断标准为:BMI≥28 Kg/m2;超重的判断标准为:24 Kg/m2≤BMI28Kg/m2。所有受试者为没有血缘关系的汉族人,均知晓本研究的意义并签署了知情同意书。 结果:在T2DM病例对照研究中,与NGT组相比,T2DM组的BMI显著增高(P0.001)。rs9939609 SNP的次等位基因频率(MAF)为0.133。在病例对照研究中,肥胖、超重和正常体重组的次等位基因频率分别为0.158、0.151和0.115;T2DM、IGR和NGT组的次等位基因频率分别为0.151、0.144和0.120。在肥胖病例对照研究中,与等位基因T相比,A等位基因患肥胖和超重的风险分别是1.447倍(95%CI1.104-1.896;P=0.007)和1.363倍(95%CI 1.149-1.617;P0.0001)。在T2DM病例对照研究中,与NGT组相比,患糖尿病风险的A vs.T的OR值为1.305(95%CI1.097-1.552;P=0.003),患IGR结合T2DM风险的Avs.T的OR值为1.280(95%CI1.089-1.503;P=0.003)。校正年龄、性别和BMI等影响因素后,患T2DM和IGR结合T2DM风险的Avs.T的OR值分别为1.270和1.241(95%CI 1.048-1.540;P=0.015和95%cI 1.035-1.489;P=0.020)。我们也证明了肥胖或超重与糖尿病风险有很强的关联性(P0.0001 andP0.0001)。在基因型TT携带者中,与正常体重人群相比,肥胖人群患IGR风险要提高4.351倍(95%CI 2.293-8.258;P0.0001),患T2DM的风险要提高3.578倍(95%CI 2.385-5.368;P0.0001)。在基因型AA/AT携带者中,与正常体重人群相比,肥胖人群患IGR风险要提高6.758倍(95%CI 2.456-18.597;P0.0001),患T2DM的风险要提高4.898倍(95%CI 2.409-9.960;P0.0001)。同样,在基因型TT携带者或AA/AT携带者中,与正常体重人群相比,超重人群与IGR和T2DM的风险显著相关(P0.0001;P0.0001;P0.0001和P=0.0004)。 结论:在汉族人群新诊断的2型糖尿病病例对照研究中,rs9939609单核苷酸多态性与肥胖和糖尿病的风险显著相关。 第三部分SLC30A8基因单核苷酸多态性与中国汉族人群新诊断的2型糖尿病和糖调节受损的相关性研究 目的:试图确定在中国汉族人群SLC30A8rs13266634单核苷酸多态性的风险等位基因是否与新诊断的2型糖尿病和糖调节受损存在相关性,以及对以前的研究结果进行分析,总结SLC30A8 rs13266634 SNP对T2DM易感性的影响程度。也进一步探讨这SNP是否与p细胞功能有关。 方法:检测了2918名试验者的SLC30A8基因rs13266634单核苷酸多态性,包括新诊断T2DM 1036名,IGR 343名和NGT 1539名。SLC30A8基因rsl3266634单核苷酸多态性等位基因分型是在ABI7900HT型荧光定量PCR仪上,采用TaqMan探针法进行的。运用multinomial logistic regression方法分别分析rs1 3266634 SNP与T2DM易感性的关联。使用RevMan 5.0软件包进行Meta分析并评估是否有发表偏倚。同时,用ANOVA分析风险等位基因与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的可能联系。 结果:与等位基因T比较,等位基因C与T2DM和T2DM/IGR的风险存在显著相关(OR=1.199,95%CI 1.059-1.358,P=0.004;OR=1.214,95%CI 1.081-1.364,P=0.001)。CC基因型患T2DM或T2DM/IGR的风险显著增加,分别为TT基因型的1.365倍(95%CI 1.081-1.723;P=0.009)和1.398倍(95%CI 1.124-1.740;P=0.003)。然而,基因型CC和等位基因C患IGR的风险更高(OR=1.506,95%CI 1.078-2.103,P=0.016;OR=1.259,95%CI 1.056-1,500,P=0.010)。对前期的研究进行Meta分析后,OR值为1.15(95%CI1.10-1.20)。与携带基因型TT受试者比较,携带基因型CC试验者的HOMA-beta显著减少(P=0.003)。 结论:在本研究人群中,SLC30A8 rs13266634单核苷酸多态性的风险等位基因C与2型糖尿病和IGR的风险存在显著相关,其相关性是通过影响胰岛p细胞功能实现的。


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