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神经激肽B及其受体-3激活p38MAPK信号系统与子痫前期发病机制

刘燕燕  
【摘要】: 目的1.研究正常妊娠、子痫前期胎盘组织中神经激肽B(neurokinin B, NKB)及其受体(neurokinin B receptor, NKR)在蛋白和mRNA水平的表达,以及正常妊娠、子痫前期孕妇血浆中神经激肽B的含量,籍此探讨神经激肽B和子痫前期的关系; 2.研究活化状态的p38MAPK蛋白在正常与子痫前期胎盘中的表达,探讨NKB与p-p38MAPK表达的相关性。 方法选择正常妊娠、轻度子痫前期、重度子痫前期患者各20例,采用酶联免疫吸附法(ELISA)定量检测孕妇血浆中NKB含量;采用伊红—苏木素(HE)染色,光镜观察正常妊娠和子痫前期胎盘结构的病理学改变;用免疫组织化学检测胎盘组织中NKB/NKR、p38MAPK蛋白的定位及定量表达;用逆转录聚合酶链反应(reverse transcription polymerasechain reaction, RT-PCR)检测胎盘组织中NKB/NKR mRNA的表达。 结果1.轻度及重度子痫前期孕妇血浆中NKB水平明显高于正常孕妇; 2.正常妊娠胎盘中NKB/NKR少量分布于合体滋养细胞、毛细血管内皮细胞,主要表达于胞浆和胞膜,p-p38MAPK少量分布于滋养细胞、毛细血管内皮细胞,主要表达于胞核;正常妊娠胎盘、轻度子痫前期、重度子痫前期组NKB表达分别为:0.078±0.005、0.082±0.011、0.101±0.022,轻、重度子痫前期胎盘中NKB蛋白表达较正常妊娠显著升高(P0.05,P0.01);正常妊娠胎盘、轻度子痫前期、重度子痫前期组NKR表达分别为:0.069±0.054、0.076±0.110、0.090±0.120,轻、重度子痫前期胎盘中NKR蛋白表达较正常妊娠显著升高(P0.05,P0.05);正常妊娠胎盘、轻度子痫前期、重度子痫前期组p-p38MAPK蛋白分别为:0.052±0.012、0.069±0.054、0.094±0.047,轻、重度子痫前期胎盘中p-p38MAPK蛋白表达较正常妊娠显著升高(P0.05,P0.01),;且正常妊娠胎盘中NKB与p-p38MAPK表达呈正相关(r=0.503,p0.05);轻、重度子痫前期组中,NKB与p-p38MAPK水平亦呈正相关(r=0.515,p0.05及r=0.657,p0.01); 3.正常妊娠胎盘中NKB与NKR3 mRNA表达水平分别是:0.560±0.248、0.441±0.206,而子痫前期中NKB与NKR3表达水平均明显增加,NKB轻度子痫前期组为0.772±0.142,重度子痫前期组为0.954±0.237 NKR3轻度子痫前期组为0.578±0.253,重度子痫前期组为0.804±0.316。 结论NKB/NKR表达增高与子痫前期密切相关,p-p38MAPK与NKB/NKR的上调表达相互影响,可能是其参与子痫前期发病重要机制之一。目的1.研究缺氧对人早孕绒毛滋养细胞株(TEV-1) NKB/MKR3表达的影响;以及缺氧、P38MAPK抑制剂SB203580对P38MAPK激酶活性的影响,从细胞水平探讨NKB/MKR3、P38MAPK与子痫前期的关系; 2.研究缺氧、SB203580干预对TEV-1细胞株凋亡、增殖能力的改变,深入研究缺氧、P38MAPK对滋养细胞生物学特性的调控。 方法1.采用cocl2体外诱导TEV-1细胞化学缺氧,模拟滋养细胞体外缺氧模型,采用RT-PCR检测TEV-1中NKB/NKR3的mRNA表达;另外,分别用cocl2和SB203580干预TEV-1细胞株,研究TEV-1细胞中P38MAPK激酶活性的变化; 2.采用二氯化钴、SB203580体外干预TEV-1细胞株后,流式细胞术检测不同时间点细胞凋亡率,噻唑兰(Methl thiazolyl tetrazolium, MTT)比色法测定不同时间点滋养细胞增殖力。 结果1.随着缺氧时间的增加,滋养细胞NKB/NKR3 mRNA表达逐渐增加,至24小时达峰值,与缺氧1h、6h、12h相比显著升高,与正常培养24h相比也显著升高,其后缓慢下降;另外,cocl2处理滋养细胞20分钟后呈浓度依赖性地激活p38MAPK,而p38MAPK的选择性抑制剂SB203580呈浓度依赖性抑制p38MAPK的激酶活性; 2.随着缺氧时间的延长滋养细胞早期凋亡率逐渐增加,尤其从24h开始(24h、48h、72h)与正常培养相比,凋亡率显著升高,而p38MAPK的选择性抑制剂SB可减弱缺氧诱导的滋养细胞早期凋亡率增加;随缺氧干预时间的延长,滋养细胞的增殖能力均受不同程度抑制,培养24h抑制滋养细胞增殖最明显,而p-p38MAPK抑制剂SB可减弱CoCl2对滋养细胞的增殖抑制作用。 结论1.缺氧可诱导TVE-1细胞高表达NKB/NKR3,亦可呈浓度依赖性激活p38MAPK激酶活性; 2.随缺氧时间增加,滋养细胞凋亡率逐渐增加,增殖能力逐渐下降,而SB可减弱缺氧对滋养细胞的二者作用,说明p38MAPK通路在缺氧诱导滋养细胞凋亡率增加和增殖力下降中发挥重要作用。 目的研究NKB、SB203580对TEV-1细胞株侵袭力的影响,探求NKB、p38MAPK在子痫前期中的可能调控机制。 方法1.研究NKB及SB203580对p38MAPK激酶活性的影响; 2.研究不同浓度NKB、不同干预时间对TEV-1细胞株侵袭力的影响; 3.研究SB203580对TEV-1细胞株侵袭力的影响。 结果1.滋养细胞中NKB呈浓度依赖性激活p38MAPK,而p38MAPK的选择性抑制剂SB203580呈浓度依赖性抑制NKB对p38MAPK的激活; 2.剂量依赖性分析表明,经不同浓度NKB处理48小时,滋养细胞侵袭指数随NKB浓度的增高而降低,0.8mg/L NKB作用48h后,滋养细胞侵袭力最弱;时间依赖性分析表明,经0.8mg/L NKB分别处理12、24、48小时,滋养细胞侵袭指数随NKB干预时间的延长而降低,干预48小时,滋养细胞侵袭力最弱; 3.NKB可抑制TEV-1细胞的体外侵袭作用;单独给予SB203580能抑制滋养细胞的侵袭,SB203580亦能明显减弱NKB对滋养细胞的侵袭抑制作用。 结论滋养细胞中NKB呈浓度依赖性激活p38MAPK,呈浓度、时间依赖性的抑制TEV-1细胞的侵袭力,而p38MAPK抑制剂SB203580可减弱NKB对滋养细胞的侵袭抑制作用。说明NKB可通过p38MAPK通路调控滋养细胞的体外侵袭能力。


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