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美法仑—羧甲基壳聚糖高分子前药的制备与性能研究

黄丹  
【摘要】:近些年来,恶性肿瘤日益成为危害人类健康的主要疾病之一。随着医药学界不断的努力和研究,许多抗肿瘤药物被研发出来,在维护人类健康、挽救人类生命中发挥着重要的作用。美法仑(Melphalan, Mel)是一种氨基酸氮芥类抗肿瘤药,可用与治疗多种肿瘤疾病,包括多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性白血病以及甲状腺癌等。还可动脉灌注用于治疗恶性黑色素瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤等肢体恶性肿瘤。其应用广泛、效果肯定。但其由于选择性差、半衰期短、水溶性差、生物利用率低,使其在临床应用中存在着一定的缺陷。为解决这些问题,本文选用o-羧甲基壳聚糖(O-carboxymethyl chitosan, OCMC)作为药物载体,以氨基酸(amino acid, AA)作为连接臂与抗肿瘤药物美法仑结合制备了一种新型的水溶性Mel-AA-OCMC高分子前药。本课题主要研究内容和结论如下: (1)以壳聚糖为原料,制备了水溶性较好的O-羧甲基壳聚糖,并以OCMC为高分子载体,以四种不同的氨基酸(甘氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸和脯氨酸)为连接臂,与Mel进行化学键合,形成Mel-AA-OCMC高分子前药,通过调节反应投料比,制备不同药物含量的的产物。所有中间产物和终产物均利用核磁共振(NMR)和红外光谱(FT-IR)进行结构表征,证明Mel通过连接臂成功接枝到OCMC高分子载体上。用紫外分光光度法测定不同前药的载药量为8.6%-15.9%。不同氨基酸连接臂以及不同的投料比对载药量有一定的影响,以Gly为连接臂的前药的载药量最大,而以具有较大侧链基团的氨基酸,如苯丙氨酸、亮氨酸和脯氨酸为连接臂的前药载药量则有一定程度的减少。与Mel相比,高分子前药的水溶性提高了约200倍。含有氨基酸连接臂的前药与不含连接臂的前药相比,水溶性也有一定程度的提高。 (2)考察了不同Mel-AA-OCMC高分子前药的体外释放性能,研究了前药在不同pH磷酸盐缓冲液(PBS)、血浆以及酶溶液中Mel的释放特性。实验发现,Mel-AA-OCMC高分子前药在不同pH的PBS缓冲液和血浆中相对稳定,释放率不超过6%,且在较低pH值条件下,药物释放较快。而在溶酶体酶和木瓜蛋白酶溶液中,该高分子前药能够迅速释放,释放速率依次为Mel-Gly-OCMC Mel-Pro-OCMCMel-Phe-OCMCMel-Leu-OCMCMel-OCMC,释放率最高可达76%。这些结果说明,本课题制备的高分子前药具有很好的血浆稳定性,而在肿瘤细胞内酶的作用下,能够迅速释放药物从而达到治疗效果。 (3)用MTT法考察Mel-AA-OCMC高分子前药对体外培养RPMI8226肿瘤细胞的抑制作用,从而初步考察前药的体外抗肿瘤活性。研究不同浓度的Mel-AA-OCMC高分子前药和Mel对肿瘤细胞的抑制作用。结果显示,Mel-AA-OCMC高分子前药对RPMI8226(?)中瘤细胞的最大抑制率约为相同浓度Mel的52-70%。药物浓度越高,对肿瘤细胞的抑制作用越大;含有氨基酸连接臂的高分子前药对RPMI8226(?)中瘤细胞的抑制作用明显大于不含连接臂的前药,且不同连接臂的前药的抗肿瘤活性与药物释放速率的大小成正比。 以上研究结果表明,本文制备的高分子前药能够明显改善Mel的水溶性,且在血浆中非常稳定,避免药物在转运途中释放引发的毒副作用,而当药物通过高分子前药EPR效应被动靶向到肿瘤细胞后,能被肿瘤细胞中的酶迅速水解从而持续稳定的释放出Mel。因此,本课题制备的Mel高分子前药有望用于肿瘤的治疗。


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