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典型多环芳烃暴露对稀有鮈鲫药物代谢系统相关基因表达的影响

袁立来  
【摘要】:多环芳烃(PAHs)是广泛分布于环境中的有机污染物。在水生生物,PAHs暴露可导致一系列毒性,包括:胚胎发育畸形、免疫功能紊乱、致癌致畸致突变等。研究一致认为对PAHs引起的机体毒性的了解需要研究芳烃受体(AhR)及其信号通路相关的基因(例如:CYP450)。药物代谢酶系统主要包括一相(主要为CYP450酶系)、二相代谢酶(GSTs和UGTs)及ABC转运蛋白。目前,这几类代谢酶基因在不同的鱼类中被克隆和研究,然而相关研究主要集中在某几个代谢酶基因上,例如:大量的有关鱼类CYP1基因和EROD、GST酶活性的研究。而对其它药物代谢相关基因,尤其是对鱼类的CYP2家族相关基因及ABC转运蛋白的研究仍然十分有限。本研究以我国特有鱼类---稀有鮈鲫作为实验生物,选取4个不同分子量的PAHs(菲、蒽、芘和苯并芘)对不同生命阶段的稀有鮈鲫进行暴露,来研究不同分子量的PAHs对稀有鮈鲫药物代谢系统的影响,从而比较全面的描述在PAHs胁迫下鱼类药物代谢系统一系列基因的表达特征,并阐述在PAHs胁迫下鱼类药物代谢系统相关基因的转录表达调控机制,进而从药物代谢系统的角度阐述PAHs对稀有鮈鲫不同生命阶段的毒性。主要研究结果如下: 首次克隆了我国特有鱼类稀有鮈鲫药物代谢系统一些重要的基因,包括:CYP基因:CYP1B1、CYPIC1、CYP2Aa、CYP2Y3和CYP2K;二相代谢酶相关基因:GSTm和GCLC;以及ABC转运蛋白相关基因:ABCB1、ABCB11、ABCC1、 ABCC2和ABCG2。并对相关基因进行了比对和系统进化分析,结果显示稀有鮈鲫药物代谢相关基因与其它硬骨鱼类基因同源性较高,但CYP2几个基因在物种之间差异性较大。建立了稀有鮈鲫药物代谢系统相关基因的定量方法,并构建了其早期生命阶段表达谱和组织分布表达谱。 苯并芘暴露导致了稀有鮈鲫胚胎发育出现了严重的畸形和高的死亡率以及显著降低的孵化率;苯并芘显著上调稀有鮈鲫胚胎CYP1基因和ABC转运蛋白相关基因。CYP和ABC基因的协同上调表明这两个家族的基因在解毒过程中可能存在协同合作,并共同为稀有鮈鲫早期发育阶段免受苯并芘的毒性提供保护。相比之前的研究,本研究比较全面的描述了环境污染物(苯并芘)介导的鱼类胚胎毒性中药物代谢系统相关基因的表达特征。 低分子量的PAHs--菲和蒽能不同程度的上调稀有鮈鲫肝脏一些代谢酶的表达,表明两个3环的PAHs对鱼类药物代谢系统的作用方式存在差异性。另外,菲显著上调稀有鮈鲫肝脏、鳃和肠中一些药物代谢相关基因的表达(如:CYPIA),但不同组织药物代谢基因表达调控方式不同。 本研究首次证实了鱼类CYP2Y3基因能够被AhR诱导剂(芘和苯并芘)显著诱导,表明其可能为AhR信号通路基因;因此,鱼类CYP2相关基因也可作为检测环境中AhR配体化合物的潜在分子标志物。 高分子量的PAHs---芘和苯并芘显著上调稀有鮈鲫肝脏CYP、GST、UGT、 GCLC以及ABC相关基因的表达。PAHs暴露后,药物代谢酶及ABC转运蛋白相关基因协同上调,表明这些基因可能存在协同的调控表达机制,本研究详细阐述了其基于AhR-Nrf2信号通路的协同调节机制。


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