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含硒复合物对犬乳腺肿瘤细胞CTM1211的生长抑制和血管生成相关因子的调节作用

刘玉芝  
【摘要】:癌症是一种难以控制的疾病,且其发病率在不断上升,严重威胁人类健康,乳腺癌是其中最常见的癌症之一。硒作为一种必需微量元素,能从生长抑制、免疫调节、细胞凋亡、抗氧化、血管生成等多个方面防治癌症,而硒抗击癌症的具体机制、合适剂量、具体形式和联合用药方式等方面的研究均比较缺乏。硒防治癌症这一功能的发挥有赖于硒对肿瘤微环境的调节,与肿瘤血管生成相关联的诸多因子在其中起着重要的作用。VEGF-a和Ang-2分别促进微血管生成和内皮细胞出芽,共同促进肿瘤血管的成熟,同时激活基质降解酶使内皮细胞便于出芽和移行,为肿瘤转移和发展提供可能;HIF-1a是一种氧敏感性转录因子,其在肿瘤组织中的水平高于正常组织,当微环境缺氧、肿瘤恶化时进一步升高,可调控肿瘤干细胞生存及自我更新的能力,对调节肿瘤微环境、促进肿瘤迁移和侵袭具有重要意义;PTEN是一种抑癌基因,PTEN可以拮抗PI3K,催化磷酸肌醇的转化,抑制PI3K-Akt依赖性细胞增殖、迁移和肿瘤血管生成。宠物犬与人类处于相同的生活环境中,以犬乳腺癌细胞作为研究模型,对研究硒对乳腺癌的防治作用,具有实际意义。因此,研究不同剂量、形式、配伍的含硒复合物对犬乳腺癌细胞的细胞生长、细胞凋亡、肿瘤血管生成相关因子的影响,以探究硒抗癌的有效剂量、形式和机制。方法和结果如下:(1)用低、中、高浓度的CTX(1、2、4 mg/m L)、SSE(10、20、40 umol/L)、MSA(10、20、40 umol/L)、MSC(200、400、800 umol/L)、CTX+SSE(0.5 mg/m L+5 umol/L、1 mg/m L+10 umol/L、2 mg/m L+20 umol/L)、CTX+MSA(0.5 mg/m L+5umol/L、1 mg/m L+10 umol/L、2 mg/m L+20 umol/L)、CTX+MSC(0.5 mg/m L+100umol/L、1 mg/m L+200 umol/L、2 mg/m L+400 umol/L)分别作用CTM1211细胞24h、48h、72h,MTT法检测以上各组细胞存活率。各硒作用组的细胞存活率在48h/72h时显著降低(P0.01或P0.05),且除低中浓度SSE外,其他各组均有显著药效-时间依赖性(P0.05),但随着各组药物作用浓度的增加,细胞存活率没有显著的下降趋势;CTX与MSA配伍后低、中浓度的CTX对细胞的生长抑制作用显著增强(P0.01),而CTX与SSE、MSC配伍后,其细胞抑制作用没有显著变化。(2)用CTX(2mg/m L)、SSE(40umol/L)、MSA(20umol/L)、MSC(400umol/L)、CTX+MSA(2mg/m L+20 umol/L)分别作用CTM1211细胞48h,流式细胞仪检测各组细胞凋亡率。各硒作用组的细胞凋亡率显著增高(P0.01),其中CTX+MSA组效果最显著。(3)用CTX(2mg/m L)、SSE(40umol/L)、MSA(20umol/L)、MSC(400umol/L)、CTX+MSA(2mg/m L+20 umol/L)分别作用CTM1211细胞48h,免疫组化法分别检测VEGF-a、PTEN、Ang-2、HIF-1a蛋白的表达。除SSE组VEGF-1a蛋白表达的下降不显著外,VEGF-a、Ang-2和HIF-1a蛋白的表达均被显著下调,PTEN蛋白的表达均被显著上调(P0.01或P0.05)。(4)用CTX(2mg/m L)、SSE(40umol/L)、MSA(20umol/L)、MSC(400umol/L)、CTX+MSA(2mg/m L+20 umol/L)分别作用CTM1211细胞48h,RT-q PCR法分别检测VEGF-a、PTEN、Ang-2、HIF-1a的m RNA表达。除SSE组对细胞PTEN m RNA表达量的上调作用、CTX+MSA组对HIF-1a m RNA表达量的下调作用不显著外,VEGF-a、Ang-2和HIF-1a m RNA的表达均被显著下调,PTEN m RNA的表达均被显著上调(P0.01或P0.05)。结论:三种硒复合物(SSE、MSC、MSA)均可有效抑制CTM1211,其中有机硒MSA效果最显著,其与CTX配伍后更佳,但硒的抑癌作用不一定随其剂量的增加而增强;硒可以有效诱导CTM1211细胞凋亡,下调肿瘤血管生成相关因子HIF-1a、VEGF-a和Ang-2,上调肿瘤血管生成相关因子PTEN,对抑制肿瘤血管生成有积极意义。


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