收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

分子对接程序重构G-四链体—配体小分子复合物的能力评价

侯海涛  
【摘要】:核酸G-四链体是由鸟嘌呤富G序列形成的特殊核酸二级结构,在基因的复制、转录和翻译中发挥重要作用。靶向G-四链体的化学小分子呈现了很好的抗肿瘤和抑制病毒的活性。但目前发现的G-四链体配体由于缺乏选择性,细胞毒性较高,因此需要发现新的选择性的G-四链体配体。分子对接方法是发现新型G-四链体配体的常用方法,但已开发的分子对接软件绝大多数是基于蛋白-药物相互作用体系开发的,其描述G-四链体-配体相互作用的准确性还有待评价。为此,本论文搜集整理了PDB数据库中G-四链体-配体复合物结构,测试了常用分子对接软件对G-四链体-配体相互作用的描述能力。在此基础上,采用“一致性”分子对接的虚拟筛选策略,筛选了靶向端粒G-四链体的选择性配体小分子,并测试了这些小分子的活性。本论文包括以下三个部分:1.建立了G-四链体-配体复合物测试集。测试集包含29个G-四链体-配体复合物结构(34个样本)的测试集,且该测试集具有公平、完整、多样化等特点。2.评估了常用分子对接软件对G-四链体-配体复合物重构的综合表现。参照CASF方法(Comparative Assessment of Scoring Functions,CASF),评估了Autodock、Autodock Vina、GOLD、LEDOCK、PLANTS五种对接软件对G-四链体-配体复合物的重构表现。结果显示:(1)对接能力:Autodock对接成功率最高,其对配体的对接成功率为38.24%,同时对配体母核的对接成功率为41.18%,但该程序对接成功率易受配体初始构象影响。Autodock、Autodock Vina、GOLD+GoldScore对接成功率良好,且受配体初始构象影响较小。(2)采样能力:PLANTS采样成功率最高,其对配体采样成功率为47.06%,同时对配体母核采样成功率为76.47%。组合LEDOCK和PLANTS两个对接软件,采样成功率有明显提高,母核采样成功率达到91.18%,由于侧链柔性较大配体采样成功率最高为52.94%。此外,组合多种分子对接软件,配体采样成功率最高达到61.76%,配体母核采样成功率最高达到94.12%,采样成功率略有提高。(3)打分函数筛选能力:在打分前10%,20%,30%范围,GOLD+ASP对配体筛选成功率均最高,其对应的虚拟筛选成功率依次为79.17%,83.33%,91.67%;Autodock对配体母核筛选成功率均最高,筛选成功率分别为82.35%,91.18%,97.06%。(4)打分函数排名能力:在打分排名前10%和前20%范围,Autodock打分函数对最佳对接构象排名成功率均最高,且以排名前10%为限,Autodock排名成功率为35.29%;以排名前20%为限,其排名成功率为44.12%。此外,以排名前30%为限,GOLD+ASP排名成功率最高,其排名成功率达到62.50%。4.以端粒G-四链体为靶标,得到选择性识别端粒G-四链体的配体小分子。通过虚拟筛选最终选择20个化合物并购买。生物物理检测发现活性化合物B08对端粒G-四链体有稳定作用(B08浓度为100μM时,ΔT_m为6.2℃),而对双链DNA几乎无影响。采用相似性搜索方法挑选高活性化合物,得到与其结构相似的化合物D04、C04,两化合物对端粒G-四链体的稳定作用进一步提高(化合物D04、C04浓度为100μM时,ΔT_m分别为16℃、10.3℃)。同时,细胞活性初筛实验发现,在浓度为5μM时,D04对H226细胞抑制率为90.13%,且对A549细胞抑制率为92.76%。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前17条
1 范胜军;李学军;;反向分子对接-药物靶点发现和确认的新途径[J];生理科学进展;2012年05期
2 陈晋莹;桑梓苔;;利用计算机模拟分子对接技术探究粮食中黄曲霉毒素的毒理效应[J];粮食储藏;2016年03期
3 王存新;常珊;龚新奇;杨峰;李春华;陈慰祖;;蛋白质-蛋白质分子对接中打分函数研究进展[J];物理化学学报;2012年04期
4 缪方明,刘小兰,赵茹,岳俊杰,刘晓红;铜锌超氧化物歧化酶与超氧阴离子自由基的对接分析[J];计算机与应用化学;2002年04期
5 陈少军;陈宏降;郭章华;;反向分子对接法预测丹参醇A的潜在靶点[J];中药药理与临床;2014年05期
6 陈晋莹;桑梓苔;廖子龙;;运用计算机分子对接技术初步探究粮食中玉米赤霉烯酮及其降解产物的雌激素效应[J];粮食储藏;2016年02期
7 王歆;马英;郁彭;王润玲;;PTP1B选择性抑制剂的设计及分子对接研究[J];天津医科大学学报;2013年04期
8 施学丽;郭超峰;夏猛;;基于反向分子对接技术研究桂枝汤调和营卫的潜在作用靶点[J];中国药房;2017年25期
9 吴育;曹刚;石美琴;杨水英;姜晓燕;;基于分子对接虚拟技术及Western blotting实验考察苍耳亭对肝癌上皮间质转化作用靶点的影响[J];药物评价研究;2017年11期
10 周鹏;田菲菲;李志良;;采用柔性分子对接技术模拟蛋白质在疏水作用色谱上的保留行为[J];中国科学(B辑:化学);2007年03期
11 唐光辉;张娅;张玉萍;周朋朋;林治华;王远强;;含磷嘧啶类CDK9抑制剂的分子对接、3D-QSAR和分子动力学模拟[J];高等学校化学学报;2017年11期
12 江凡,罗宇,来鲁华,徐筱杰;应用死端排除法考虑分子对接中的侧链柔性[J];生物物理学报;1995年02期
13 吴钉红;袁小红;朱伟;徐筱杰;;半柔性分子对接预测中药治疗银屑病的活性成分[J];西北药学杂志;2012年04期
14 张有广,李炜疆;分子对接的随机聚点搜索算法[J];生物物理学报;2001年01期
15 吴祥贵;邸欣;王鑫;刘有平;;中药材中血管紧张素转化酶抑制剂的筛选及其有效成分预测[J];沈阳药科大学学报;2016年02期
16 吴晓敏;周毅生;杨俊腾;莫海珊;;反向分子对接法预测龙须藤两种多甲氧基黄酮的分子靶标[J];中成药;2016年03期
17 陈少军;陈宏降;郭章华;;茯苓酸潜在靶点预测研究[J];中药药理与临床;2013年04期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 杨帆;刘艾林;;分子对接应用与研究进展[A];药学发展前沿论坛及药理学博士论坛论文集[C];2008年
2 陈鹏飞;杨畅;刘璇;汪雁;宋航;姚舜;;离子液体萃取天然活性物质的分子对接研究[A];2014年中国药学大会暨第十四届中国药师周论文集[C];2014年
3 管鑫;乔园园;王秋长;;INNO-406衍生物分子对接研究[A];中国化学会第26届学术年会化学信息学与化学计量学分会场论文集[C];2008年
4 王晓欢;李川勇;;基于分子对接的蒽醌类衍生物与c-Abl结合的比较研究[A];天津市生物医学工程学会2007年学术年会论文摘要集[C];2007年
5 陈凌;;分子对接法虚拟筛选茶多酚中的CDKs抑制剂以设计抗癌药物(英文)[A];经济发展方式转变与自主创新——第十二届中国科学技术协会年会(第二卷)[C];2010年
6 陈慰祖;朱海梅;王存新;;用分子对接研究HIV-1整合酶C端区的DNA结合位点[A];第十次中国生物物理学术大会论文摘要集[C];2006年
7 陈慰祖;朱海梅;王存新;;用分子对接研究HIV-1整合酶C端区的DNA结合位点[A];第十次中国生物物理学术大会论文摘要集[C];2006年
8 张友文;游雪甫;;基于(3D-QSAR)药效团模型及分子对接的NDM-1抑制剂筛选[A];第十三届全国抗生素学术会议论文集[C];2017年
9 刘晓峰;蒋华良;李洪林;;先导药物发现新方法及应用[A];中国化学会第27届学术年会第15分会场摘要集[C];2010年
10 江文;朱晓磊;郝格非;杨光富;;一致性方法实现高精度分子对接[A];中国化学会第30届学术年会摘要集-第二十五分会:化学信息学与化学计量学[C];2016年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李纯莲;药物设计中分子对接优化设计的算法和软件研究[D];大连理工大学;2004年
2 郑清川;蛋白质结构及分子对接的理论研究[D];吉林大学;2006年
3 康玲;药物分子对接优化模型与算法研究[D];大连理工大学;2009年
4 李明;基于分子对接的牛布氏杆菌苏氨酰tRNA合成酶新型抑制剂的虚拟筛选及活性验证[D];中国农业科学院;2017年
5 林兵;豆豉姜抗类风湿性关节炎物质基础及作用机制研究[D];第二军医大学;2014年
6 邹平;基于生物信息学与QSAR及分子对接的菜粕活性肽筛选及活性研究[D];浙江大学;2014年
7 徐淑坦;基于多目标差分进化的分子对接算法研究[D];吉林大学;2015年
8 张奇;李涛教授疏肝健脾固髓方治疗多发性硬化经验的网络药理学研究[D];中国中医科学院;2015年
9 朱景宇;新型PI3K抑制剂的计算机虚拟筛选及其在多发性骨髓瘤治疗中的应用[D];苏州大学;2014年
10 穆燕;千日红酪氨酸酶抑制剂的分离纯化及其抑制机理研究[D];华南理工大学;2012年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 侯海涛;分子对接程序重构G-四链体—配体小分子复合物的能力评价[D];华中农业大学;2018年
2 毛卓;基于分子模拟方法的IL-2和Orexin体系分子机制探究[D];天津大学;2017年
3 郝坛义;靶向于胶原蛋白的新型血栓抑制剂研发[D];天津大学;2017年
4 何妍;牛胰蛋白酶对几种黄酮小分子药物的识别研究[D];沈阳师范大学;2017年
5 吴英纪;艾滋病抑制剂的计算机辅助药物研究[D];陕西科技大学;2017年
6 李子谦;3,6-二酰氨基吨酮衍生物的设计、合成及生物活性研究[D];河北大学;2017年
7 项瑶;激活素受体样激酶抑制剂的三维定量构效关系和分子对接研究[D];广州中医药大学;2017年
8 史新奕;药物设计中半柔性分子对接优化算法研究[D];哈尔滨工程大学;2010年
9 李禹;人类核糖核苷酸还原酶的模拟分子对接[D];浙江大学;2012年
10 于阳阳;分子对接软件DOCK中的小球生成程序的并行化实现[D];兰州大学;2016年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978