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癸酰基-Arg-Val-Lys-Arg-氯甲基酮和脱氢表雄酮衍生物对黄病毒的抗病毒活性

MUHAMMAD IMRAN  
【摘要】:黄病毒是一类主要通过蚊虫传播的病毒,种类繁多,危害严重,且大多属于人兽共患病病毒,全球每年有数百万人感染发病。其中,乙型脑病毒(JEV)、西尼罗河病毒(WNV)、登革病毒(DENV)和寨卡病毒(ZIKA)是黄病毒中的典型代表。JEV具有高度的神经嗜性,感染人可导致致死性脑炎;ZIKV感染则可引发胎儿小头畸形、成年男性的睾丸炎及格林-巴利综合征。尽管黄病毒分布广泛、危害巨大,但目前仍缺乏治疗药物,现有的治疗手段主要依靠对症治疗,如解热药、镇痛药及抗炎药等。近年来,随着全球气候变暖及全球一体化进程发展,黄病毒疫情在全球不断发生,人类面临黄病毒感染的挑战日益加剧,因此,对于黄病毒的流行分布情况的分析,以及抗黄病毒药物的筛选、研发需求日益迫切。本研究首先对巴基斯坦境内以黄病毒为主的蚊媒病毒分布、流行趋势、以及风险因素进行了分析,并以JEV、ZIKA等黄病毒为主要研究对象,评价了癸酰基-Arg-Val-Lys-Arg-氯甲基酮(dec-RVKR-cmk)和脱氢表雄酮(DHEA)衍生物等化合物对黄病毒的抗病毒效果,并探讨了其抗病毒的机制,主要研究内容如下:1.巴基斯坦蚊媒病毒性疾病的系统评价巴基斯坦与中国接壤,境内蚊虫分布广,蚊媒病毒性疾病被认为是对人类健康的严重威胁。基于文献调查和系统的分析预测了这些蚊媒传播疾病的流行趋势,特别是登革热,基孔肯雅热,西尼罗河热,日本脑炎和寨卡病。根据这些疾病的流行趋势,本研究对截止到2020年的公开数据进行搜索,以识别关键的风险因素和被忽视的问题。使用特定的搜索策略,通过每个电子数据库总共确定了390条相关引文,其中38个满足纳入标准。巴基斯坦这些蚊媒病毒性疾病的流行病学非常复杂,其特点是传播迅速,因素复杂。尽管蚊子传播的病毒具有明确的特征,但其疾病的流行严重程度仍无法预测。本研究通过报告这些蚊媒病毒性疾病的病例和死亡情况,分析危险因素与疾病发生的关系,预测CHIKV和WNV在巴基斯坦可能扩散的地区,制定相关防护政策,提醒人们关注蚊媒病毒性疾病在国内的新威胁以及巴基斯坦的未来卫生安全。2.癸酰基-Arg-Val-Lys-Arg-氯甲基酮(CMK)对黄病毒感染的抑制作用研究黄病毒为单股正链RNA病毒,其基因组编码10个蛋白,包括三个结构蛋白(C蛋白、prM蛋白和E蛋白)和七个非结构蛋白(NS1蛋白、NS2A蛋白、NS2B蛋白、NS3蛋白、NS4A蛋白、NS4B蛋白和NS5蛋白)。其中,prM蛋白为膜蛋白,且必需被宿主的弗林蛋白酶切割为成熟的M蛋白才能参与感染性病毒粒子的形成。因此,我们推测,抑制宿主弗林蛋白酶的功能,可抑制该蛋白酶对黄病毒prM的切割,进而抑制黄病毒的增殖。基于此,本研究选取一种弗林蛋白酶抑制剂—癸酰基-Arg-Val-Lys-Arg-氯甲基酮(dec-RVKR-cmk),并评价了该抑制剂对黄病毒(包括ZIKV和JEV)的抗病毒作用。病毒蛋白表达分析结果表明:与DMSO处理相比,dec-RVKR-cmk处理的vero细胞中ZIKV或JEV的prM/E表达量显着增加,说明dec-RVKR-cmk抑制了prM的切割;病毒噬斑、qRT-PCR及免疫荧光实验结果表明:dec-RVKR-cmk对ZIKV和JEV具有很强的抗病毒活性,可显著抑制ZIKA和JEV在哺乳动物细胞、蚊子细胞中的增殖。进一步研究发现,dec-RVKR-cmk的抗病毒作用机制主要是抑制了病毒粒子的释放和下一轮感染,而对病毒的基因组复制并没有影响。上述研究表明,dec-RVKR-cmk具有较强的抗黄病毒能力,具有开发为抗黄病毒药物的潜力,而宿主弗林蛋白酶是抗黄病毒药物筛选和设计的一个有效靶标。3.脱氢表雄酮(DHEA)衍生物对黄病毒的抗病毒作用研究脱氢表雄酮(DHEA)是人体内天然存在的肾上腺衍生的类固醇,与多种感染相关。本研究选取了32种DHEA衍生物,并利用噬斑测定方法,筛选对JEV、ZIKA具有显著抑制作用的化合物。结果表明,在32种DHEA衍生物中HAASAV3026和HAAS-AV3027两种衍生物对JEV和ZIKA的抑制作用最强,对JEV的IC50分别为=2.88μM和3.70μM;对ZIKV的IC50分别为4.21μM和3.76μM。抗病毒的机制研究表明:该衍生物并不影响病毒的吸附和入侵,但可抑制病毒的复制。间接免疫荧光分析、蛋白质印迹分析和荧光定量PCR(qRT-PCR)结果显示:DHEA衍生物抑制了病毒在细胞中的扩散、病毒蛋白的翻译及病毒RNA在细胞中的合成。该研究表明DHEA衍生物具有显著的抗黄病毒能力,为开发基于DHEA衍生物的抗黄病毒药物研发奠定了基础。


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