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p38MAPK信号通路在逆灸防治阿尔茨海默病模型大鼠中的作用研究

李熙  
【摘要】:目的 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD),是一种严重危害中老年人身心健康的中枢神经系统退行性疾病,临床表现为进行性的认知功能障碍、学习记忆能力减退、情感障碍、行为失常,最终导致生活自理能力丧失。在老年人群中,AD已成为继肿瘤、心脏病和中风之后的第四位死亡原因,给家庭及社会带来沉重的负担和痛苦。随着我国入口的老龄化,AD的发病呈现出较快的增长趋势,业已成为严重的公共健康问题。由于AD病程较长,病情较重,中晚期AD的治疗效果不佳且治疗费用高,因此研究AD的侧重点应转向早期诊断和早期干预。本课题将聚集态A β25-35立体定向注入大鼠双侧海马造成AD模型,通过逆灸“百会”、“肾俞”、“足三里”进行防治,研究p38MAPK信号通路介导的炎症反应在逆灸防治AD中的作用机制。 方法 健康雄性SD大鼠(15月龄)50只,体重350-480g,先进行Y型水迷宫筛选,淘汰反应过于迟钝或特别敏感的大鼠,将合格大鼠按随机数字表法分为4组,正常组、假手术组、模型组、逆灸组,每组10只。逆灸组处理方法是对正常大鼠先施于艾灸刺激。于正常大鼠“百会”、“肾俞”、“足三里”穴上方2~3cm处悬灸(“肾俞”、“足三里”左右隔日交替使用),每穴持续5分钟,每日1次,6日为1疗程,疗程间休息1日,共3个疗程。施灸结束当日即开始给大鼠双侧海马区注射A β25-35建立AD模型,造模后次日继续艾灸治疗1疗程。Morris水迷宫行为学试验测定其学习记忆能力,透射电镜观察逆灸对AD模型大鼠海马CA1区神经细胞超微结构的影响,免疫组化SP法观察逆灸对AD模型大鼠海马区磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶(P-p38MAPK)、炎症介质环氧合酶2(COX-2)、前列腺素E2(PGE2)表达情况的影响。全部数据输入计算机,用SPSS13.0统计软件包进行处理,实验结果以(χ±s)表示。 结果 (1)从Morris水迷宫试验中我们发现,各组大鼠逃避潜伏期随着游泳天数的增加而逐渐缩短,说明各组大鼠在5天游泳训练中,对于寻找平台均有一定的学习记忆能力,但各组之间学习记忆能力有很大差异。A β25-35聚集液立体定向注入大鼠双侧海马后,模型组大鼠5天平均潜伏期及后3天平均潜伏期均较其他组明显延长,穿过原平台位置的次数比其他各组明显减少。定位航行试验及空间探索试验中,模型组大鼠象限百分比亦明显比其他各组少,与正常组及假手术组比较,有极显著性差异(P0.01),说明模型组大鼠学习记忆能力显著降低,双侧海马一次性注射A β25-35制备AD模型成功。与模型组比较,逆灸组大鼠5天平均潜伏期和后3天平均潜伏期均明显缩短,穿过原平台位置的次数明显增多,在实验平台象限的游泳距离占总距离百分比明显增高,经统计学分析,有极显著性差异(P0.01)。说明逆灸是预防学习记忆障碍疾病的有效方法,逆灸对AD模型大鼠的学习记忆障碍具有明显改善作用。 (2)透射电镜观察结果显示,正常组和假手术组大鼠海马CA1区神经细胞胞膜完整,细胞浆和细胞器电子密度均匀,线粒体结构清楚,线粒体嵴清晰可见,内质网排列整齐,未见明显病变。模型组大鼠海马CA1区神经元出现程度不等的退行性改变,神经元体积缩小,一些固缩神经元散在分布于变性肿胀的神经元之间,细胞浆和细胞器密度增高,细胞核形态不规则,细胞器结构破坏,显示不清,内质网扩张,脂褐素沉积增多,线粒体数目减少,线粒体肿胀,基质清淡、有空泡,甚至见大量线粒体嵴呈畸形样改变或缺失。逆灸组大鼠海马CA1区神经细胞水肿减轻,线粒体、高尔基体、核糖体较模型组明显增多。细胞器可见内质网轻度扩张,线粒体轻度肿胀。逆灸对AD模型大鼠海马神经细胞的超微结构退变有明显改善作用。 (3)模型组大鼠海马区P-p38MAPK、COX-2、PGE2的表达明显增加,表现为阳性神经元平均灰度值明显下降,与正常组及假手术组比较,有极显著性差异(P0.01)。逆灸组大鼠海马区P-p38MAPK、COX-2、PGE2的表达明显减少,表现为阳性神经元平均灰度值明显上升,与模型组比较,有极显著性差异(p0.01)。 结论 海马区注射A β25-35可以激活p38MAPK信号转导途径,p38MAPK的激活导致炎症介质COX-2、PGE2的上调,从而诱导AD大鼠脑内神经元的退行性改变,引起大鼠学习记忆障碍。逆灸治疗可引起P-p38MAPK、COX-2、PGE2在海马区的表达明显减少,可抑制注射A β导致的大鼠海马区神经细胞损伤变性,促进神经细胞的修复,逆灸对AD模型大鼠海马神经细胞的超微结构退变有明显改善作用。逆灸防治AD的作用机制,可能是通过抑制p38MAPK信号通路,减轻炎症介质COX-2、PGE2的表达,从而发挥对AD大鼠脑内神经元的保护和促进修复作用,进而改善A β所致的大鼠学习记忆障碍。


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