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电针调控下丘脑SIRT1/FoxO1及氧化应激改善胰岛素抵抗肥胖的机制研究

何文娟  
【摘要】:目的胰岛素抵抗与肥胖、2型糖尿病、多囊卵巢综合征、代谢紊乱、高血压病等息息相关,胰岛素抵抗是肥胖病患者发展成2型糖尿病的关键病理基础。对胰岛素抵抗及肥胖进行早期干预,对于防止其发展成为2型糖尿病及造成心脑血管损害具有重要意义。本实验拟采用“标本配穴”电针法,对胰岛素抵抗肥胖模型Wistar大鼠进行干预,以改善下丘脑氧化应激反应为切入点,观察电针对下丘脑SIRT1、FoxO1、氧化应激的影响,以期为临床运用电针防治胰岛素抵抗肥胖及其相关疾病提供实验依据。方法将70只8周龄的SPF级Wistar雄性大鼠,适应性喂养一周后,随机分为正常组(n=10)和高脂喂养组(n=60),分别喂普通饲料和高脂饲料,8周后,正常组随机抽取3只,模型组随机抽取18只,行高胰岛素-正葡萄糖钳夹术,评定胰岛素抵抗模型,同时测量每只大鼠体重、肛鼻长,计算Lee’s指数,评定肥胖模型。造模成功后,将高脂喂养组大鼠随机分为模型组、假手术组、电针组、针+抑组、抑制剂组、激动剂组六个组,每组7只。正常组给予普通饲料喂养不给予任何处理;模型组高脂饲料喂养,不给予任何处理;电针组高脂饲料喂养,给予电针治疗,取穴中脘、关元、后三里、丰隆,针刺后连接韩式电针仪,连续波,频率2Hz,强度1mA,隔天治疗一次,共治疗8周,其中后三里、丰隆左右交替使用;假手术组高脂饲料喂养,第三脑室内置管,并注射人工脑脊液;针+抑组高脂饲料喂养,第三脑室内置管,并注射SIRT1特异性拮抗剂EX-527,同时给予电针治疗,电针治疗同电针组;抑制剂组高脂饲料喂养,第三脑室内置管并注射SIRT1特异性拮抗剂EX-527;激动剂组高脂饲料喂养,第三脑室内置管并注射SIRT1特异性激动剂SRT1720。干预6周后,测定各组大鼠的IPGTT、IPITT;干预8周后,测定各组大鼠的体重;然后每组各抽取3只行高胰岛素-正葡萄糖钳夹术,测定GIR;剩余大鼠腹主动脉取血用生化试剂盒检测TC、TG、FFA含量,用ELISA试剂盒检测Leptin、resistin含量,另外取大鼠下丘脑组织用westernblotting法检测sirt1、foxo1、cat蛋白表达水平;用rt-pcr法检测sirt1、foxo1、catmrna的表达水平;并通过dcfh-da法检测大鼠下丘脑ros的含量、黄嘌呤氧化酶法测定sod活性、比色法测定mda含量,并对数据进行统计学分析。结果1.高脂喂养8周对大鼠体重、lee,s指数、gir的影响经过8周喂养后,高脂喂养组大鼠体重、lee,s指数显著高于正常组(p0.01);高脂喂养组大鼠gir显著低于正常组(p0.01)。2.电针对胰岛素抵抗肥胖大鼠体重,tc、tg、ffa含量,leptin、resistin含量,胰岛素敏感性的影响与模型组大鼠体重相比,电针组、激动剂组大鼠体重显著下降(p0.01),抑制剂组大鼠体重显著上升(p0.01);与针+抑组相比,抑制剂组大鼠体重上升(p0.05),电针组大鼠体重无差异(p0.05);电针组与激动剂组相比无差异(p0.05)。与模型组大鼠tc、tg、ffa含量相比,电针组、激动剂组tc、tg、ffa含量均显著降低(p0.01),抑制剂组tc、tg、ffa含量均显著升高(p0.01);与电针组相比,针+抑组、抑制剂组tg、ffa含量显著上升(p0.01)。与模型组大鼠leptin、resistin含量相比,电针组、激动剂组leptin、resistin含量显著降低(p0.01),抑制剂组leptin含量显著升高(p0.01)。与模型组大鼠ipitt、ipgtt、gir相比,电针组、激动剂组ipitt、ipgtt、gir则显著增强(p0.01),而抑制剂组ipitt、ipgtt、gir则明显受损(p0.05);与针+抑组相比,抑制剂组ipitt、ipgtt、gir显著受损(p0.01)。3.电针对胰岛素抵抗肥胖大鼠下丘脑sirt1、foxo1、cat蛋白及mrna表达的影响与正常组相比,其余六组的sirt1、foxo1、cat蛋白及mrna表达均下降(P0.05);与模型组相比,电针组、激动剂组SIRT1、FoxO1、CAT蛋白及m RNA表达升高(P0.05),抑制剂组SIRT1、FoxO1、CAT蛋白及mRNA表达下降(P0.05);与电针组相比,针+抑组SIRT1、FoxO1、CAT蛋白及mRNA均下降(P0.05)。4.电针对胰岛素抵抗肥胖大鼠下丘脑氧化应激的影响与正常组相比,其余六组的ROS、MDA含量均上升,SOD活性均下降(P0.01);与模型组相比,电针组、激动剂组ROS、MDA含量显著降低,SOD活性显著增强(P0.01),而抑制剂组ROS、MDA含量则显著升高,SOD活性显著下降(P0.01);与电针组相比,针+抑组ROS、MDA含量均显著上升,SOD活性均显著下降(P0.01)。结论1.电针能够降低胰岛素抵抗肥胖大鼠的体重,降低胰岛素抵抗肥胖大鼠TC、TG、FFA含量、降低Leptin、Resistin含量,同时还能够提高胰岛素抵抗肥胖大鼠的胰岛素敏感性,而且电针的这种调节作用与SIRT1激动剂的调节作用类似。2.电针能够使胰岛素抵抗肥胖大鼠下丘脑SIRT1、FoxO1、CAT蛋白及mRNA表达水平增加。SIRT1激动剂组SIRT1、FoxO1、CAT蛋白及mRNA表达的增加,SIRT1抑制剂组SIRT1、FoxO1、CAT蛋白及mRNA表达的减少,电针+抑制剂组SIRT1、FoxO1、CAT蛋白及mRNA表达少于电针组,说明电针能够特异性的上调胰岛素抵抗肥胖大鼠下丘脑中SIRT1的表达,而使FoxO1的活性增加,进而CAT的表达增加,机体抗氧化应激能力增加,胰岛素抵抗肥胖大鼠下丘脑ROS、MDA含量降低,SOD活性增加。


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