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温肾健脾化痰方调控单纯性肥胖大鼠脂代谢及瘦素抵抗的机制研究

周慧敏  
【摘要】:目的本研究采用高脂饮食建立单纯性肥胖大鼠模型,以奥利司他胶囊为西药对照,分别观察温肾健脾化痰方对肥胖大鼠体重、Lee's指数、血脂、血清游离脂肪酸、肝脏及脂肪组织病理形态、脂肪因子瘦素(Leptin)、chemerin、产热调节因子UCP3及AMPK-ACC信号通路中相关蛋白和基因表达的影响,探讨温肾健脾化痰方改善单纯性肥胖大鼠脂代谢和瘦素抵抗的可能作用机制。方法SPF级雄性SD大鼠80只(体重120±20g),随机抽取10只作为正常组,给予普通饲料喂养;其余70只大鼠采用高脂饲料喂养。喂养8周末,筛选出体重超过正常组大鼠平均体重20%者作为单纯性肥胖大鼠模型。按照随机数字表将造模成功的肥胖大鼠分为5组:肥胖模型组(即模型组)、西药奥利司他治疗组(即西药组)、温肾健脾化痰方低剂量组(即低剂量组)、温肾健脾化痰方中剂量组(即中剂量组)、温肾健脾化痰方高剂量组(即高剂量组),每组大鼠各10只。于第9周开始灌胃,给药量如下,低剂量组为3.47g/(kg·d)、中剂量组为6.93g/(kg·d)、高剂量组为13.86g/(kg·d)、西药组为37.8 mg/(kg·d),正常组和模型组以等体积的蒸馏水灌胃,各组按lml/100g的标准灌胃,连续给药6周。实验期间,每周测量两次大鼠的体重及体长。至实验第14周末,从腹主动脉取血,分离血清,检测各组大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及血清游离脂肪酸水平;ELISA法测定血清Leptin及肝脏chemerin水平;切取少许大鼠肝脏组织和腹部脂肪组织,光镜下观察其肝脏及脂肪组织病理形态;采用Westernblot法检测各组大鼠肝脏组织OB-R、AMPK、P-AMPK、ACC、CPT1的蛋白表达水平及骨骼肌中UCP3的蛋白表达水平,采用实时荧光定量RT-PCR法检测各组大鼠肝脏OB-R、AMPK、ACC、CPT1m RNA表达量及骨骼肌中UCP3 m RNA表达量。结果1.温肾健脾化痰方对单纯性肥胖大鼠脂代谢的影响:(1)高脂喂养8周后,造模组体重、Lee's指数与正常组比较均显著增加(p0.01),提示单纯性肥胖大鼠造模成功;(2)温肾健脾化痰方能降低单纯性肥胖大鼠体重及Lee's指数,用药6周末,高、中剂量组体重与模型组相比均有显著性差异(p0.01),高剂量组Lee's指数与模型组比较有显著性差异(p0.01);(3)与模型组比较,高、中剂量组血清TG、TC、LDL-C、FFA的含量显著降低(p0.01),且低剂量组TG水平相比模型组有统计学意义(p0.05),高剂量组HDL-C的含量较模型组有统计学差异(p0.05)。2.温肾健脾化痰方对单纯性肥胖大鼠脂肪及肝脏组织病理形态的影响:(1)脂肪组织病理改变:中、高剂量组大鼠脂肪细胞面积较模型组减小,单位视野内脂肪细胞数目增多;(2)肝脏组织病理改变:与模型组比较,高剂量组大鼠肝细胞排列较为均匀有序,胞浆内脂滴变小,细胞水肿及细胞脂肪变性有明显好转,存在少量炎性细胞浸润。3.温肾健脾化痰方对单纯性肥胖大鼠脂肪因子Leptin、chemerin的影响:(1)与空白组相比,模型组血清Leptin显著升高(p0.01),高、中剂量组较模型组血清Leptin均降低(p0.01,p0.05);(2)与正常组比较,模型组血清及肝脏chemerin明显升高(p0.01),高、中剂量组血清及肝脏chemerin含量较模型组均下降(p0.01,p0.05)。4.温肾健脾化痰方对单纯性肥胖大鼠骨骼肌组织UCP3的影响:模型组较正常组大鼠骨骼肌的UCP3m RNA和蛋白表达均显著降低(p0.01);高、中剂量组较模型组大鼠骨骼肌的UCP3m RNA和蛋白表达水平升高(p0.01)。5.温肾健脾化痰方对单纯性肥胖大鼠肝脏AMPK-ACC-CPT1通路的影响:(1)模型组大鼠较正常组大鼠肝脏OB-R m RNA及蛋白表达均显著降低(p0.01),与模型组比较,高、中剂量组大鼠肝脏OB-R m RNA及蛋白表达升高(p0.05);(2)与正常组比较,模型组大鼠肝脏AMPK、p-AMPK、CPT1的蛋白含量显著降低(p0.01),模型组大鼠肝脏AMPKm RNA和CPT1 m RNA表达也降低(p0.01);与模型组相比,高剂量组大鼠肝脏AMPK蛋白表达量增加(p0.05),高、中剂量组大鼠肝脏p-AMPK蛋白表达量增高(p0.01,p0.05);高、中剂量组大鼠肝脏CPT1的蛋白含量升高(p0.05),高、中剂量组大鼠肝脏AMPKm RNA和CPT1 m RNA表达量也增加(p0.01,p0.05);(3)模型组较正常组大鼠肝脏ACC蛋白和基因表达水平升高(p0.01),与模型组相比,高、中剂量组大鼠肝脏的ACCm RNA及蛋白表达水平均降低(p0.05)。结论温肾健脾化痰方的减肥作用机制可能是通过增加肝脏OB-R的蛋白表达量,增加OB-R与Leptin的结合力,提高瘦素敏感性,从而激活肝脏Leptin介导的AMPK-ACC-CPT1信号通路,并通过增加解偶联作用提高基础代谢率,促进脂肪酸氧化分解、降低FFA水平、减少脂质沉积、改善脂质代谢紊乱及瘦素抵抗。


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