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涤痰汤改善痰浊证老年MCI模型大鼠学习记忆及突触可塑性的研究

彭静  
【摘要】:目的本课题理论研究部分旨在从“痰邪为患”致“健忘”、“呆病”角度探讨老年轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)的病因病机,阐明中医经典治痰古方“涤痰汤”以“健脾涤痰、益气化浊、醒脑开窍”为基本治法,治疗痰浊证老年MCI的理论依据。实验研究部分通过构建痰浊证老年MCI大鼠模型,采用一般情况观察、行为学、生物化学方法,旨在观察和分析涤痰汤对模型大鼠痰浊证表现、学习记忆能力、脂代谢情况、氧化应激指标的影响;并进一步采用组织形态学、神经电生理及蛋白检测方法,旨在从突触可塑性角度,探讨和分析涤痰汤改善模型大鼠学习记忆障碍的可能机制。方法理论研究理论研究部分回顾和总结了祖国医学对于MCI病名、病位、症状等的记载与认识,并着重从“痰邪为患”角度探讨和分析了MCI病因、病机,归纳和分析了MCI的中医基础、临床和中医流行病学相关研究,结合“涤痰汤”组方分析和导师团队前期研究,为“涤痰汤”从痰论治痰浊证老年MCI提供理论依据。实验研究实验研究分两部分进行,采用SPF级雄性SD大鼠60只随机分为老年对照组、模型组、西药组、涤痰汤高剂量组及涤痰汤低剂量组,另设3月龄SPF级雄性SD大鼠12只为青年对照组。采用颈背部皮下注射D-半乳糖(50mg·kg~(-1))8周结合半高脂饲料喂食4周(前4周仅注射D-半乳糖,第5周起加喂半高脂饲料)的方法制备痰浊证老年MCI实验动物模型。各组第5周起开始灌胃,连续4周,10 ml·kg~(-1),每日1次。西药组给予盐酸多奈哌齐,加水制成混悬液,0.9mg·kg~(-1);涤痰汤低、高剂量组给药量分别按人体服用量1、2倍折算(折合成生药量为4.275g·kg~(-1)和8.55g·kg~(-1));其余3组(老年对照组、模型组、青年对照组)予等容积蒸馏水。前半部分实验采用Morris水迷宫、穿梭箱实验检测评价各组大鼠学习记忆能力,通过生化分析仪检测血脂水平,比色法测定海马组织中T-AOC、GSH-PX含量,观察和探讨涤痰汤对模型大鼠学习记忆、脂代谢及氧化应激指标的影响。后半部分实验采用Nissl染色法观察和分析各组大鼠海马神经元数量,Golgi染色法观察和分析各组大鼠海马组织树突棘形态、数量及构成改变,神经电生理方法检测实验各组海马CA1区长时程增强效应,Western blot检测SYP、PSD95、NR2B等突触相关蛋白水平,从突触可塑性角度,探讨涤痰汤改善模型大鼠学习记忆障碍的可能机制。结果理论研究MCI归属中医健忘、痴呆范畴,其病位在脑,发病关乎五脏,临床表现以本虚标实,虚实兼杂为主要特点,“痰邪为患”致“呆”是其重要病机。无论是“呆病多痰”、“治痰即治呆”等中医传统理论,还是现有的中医基础、临床和证候相关研究,均为从痰论治MCI提供了详实的依据。涤痰汤从痰论治认知障碍,以健脾理气化痰、益气醒神开窍为基本大法,在基础和临床研究中均表现出较好的疗效,涤痰汤组方中所有药物均含有对认知功能有益的成分,可能通过彼此间的协同增效,发挥多靶向联合作用,提升整体治疗效果。实验研究1.涤痰汤对痰浊阻窍型老年MCI模型大鼠学习记忆、脂代谢及氧化应激的影响:(1)一般情况:模型组大鼠表现出毛皮污秽,精神萎靡,嗜卧懒动,纳差便溏等痰浊阻窍证型特征,涤痰汤对模型大鼠的痰浊证候具改善作用。(2)Morris水迷宫实验:模型组定位航行逃避潜伏期明显延长,空间探索实验显示首次穿台耗时明显延长,穿台次数明显减少,目标象限探索时间明显减低,与对照组比较,有显著性差异(P0.01);与模型组相比,中药涤痰汤组与西药盐酸多奈哌齐组逃避潜伏期及首次穿台耗时均明显缩短,穿台次数明显增多,目标象限探索时间明显延长(P0.01或P0.05)。(3)穿梭箱实验:与对照组相比,模型组大鼠主动回避次数明显减少、电击次数明显增多、主动回避潜伏期和电击时间均明显延长(P0.01);给药后,与模型组比较,涤痰汤高、低剂量组、西药组大鼠主动回避次数均显著增多、电击次数均显著减少、主动回避潜伏期和电击时间均显著缩短(P0.01或P0.05);涤痰汤高剂量组与西药组相比,无显著性差异(P0.05);涤痰汤高、低剂量组间相比,主动回避次数、电击次数、电击时间的改善有显著性差异(P0.05)。(4)血脂检测:与对照组比较,模型组总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)均增高(与青年对照组比较P0.01,与老年对照组比较P0.05);与模型组比较,涤痰汤高剂量组TC、LDL-C、TG减低(P0.05),TG明显减低(P0.01),涤痰汤低剂量组TG减低(P0.05),盐酸多奈哌齐组无明显变化(P0.05)。(5)氧化应激指标T-AOC、GSH-PX含量检测:与对照组相比,模型组大鼠海马组织T-A0C及GSH-PX含量显著下降(P0.01);与模型组相比,涤痰汤和盐酸多奈哌齐均能显著提高模型大鼠的海马T-A0C及GSH-PX含量(P0.01或P0.05)。2.涤痰汤对痰浊型老年MCI模型大鼠突触可塑性的影响:(1)Nissl染色:与对照组相比,模型组尼氏小体形态上变小,数量上减少,数据分析显示神经元数量明显降低(P0.01);与模型组相比,涤高剂量组与西药组神经元数量增加,差异有显著性(P0.05)。(2)Golgi染色:模型组树突棘形态不规则、排列松散、数量稀少,与老年对照组相比,树突棘总数及蘑菇状树突棘数目均显著减少(P0.01);涤痰汤高剂量组与西药盐酸多奈哌齐组树突棘总数和蘑菇形态树突棘数量均增加,差异有统计学意义(P0.05)。(3)电生理LTP检测:模型组大鼠无法顺利诱导出稳定的LTP,与对照组相比,LTP幅度低下,EPSP斜率下降明显(P0.01);与模型组比较,高剂量涤痰汤组EPSP斜率和LTP幅度明显增加(P0.01),西药组、涤痰汤低剂量组变化不明显(P0.05)。(4)Western blot免疫印迹检测:与对照组相比,模型组大鼠海马组织突触相关蛋白SYP、PSD95、NR2B表达均明显降低(P0.01);与模型组相比,涤痰汤低剂量组和西药盐酸多奈哌齐PSD95表达明显增加(P0.01),NR2B表达亦增加(P0.05);涤痰汤高剂量组PSD95、NR2B表达均明显增加(P0.01),SYP表达亦增加(P0.05)。结论1.MCI归属中医健忘、痴呆范畴,其病位在脑,发病关乎五脏,“痰邪为患”是MCI发病的重要病机,从痰论治MCI有据可依,涤痰汤可能通过组方药物的协同作用,对MCI发挥整体治疗效果。2.D-半乳糖皮下注射结合半高脂餐复合造模方式成功构建了痰浊证型MCI模型,表现为:模型大鼠出现痰浊证候、空间学习记忆障碍和回避反应能力降低、脂代谢紊乱和氧化应激受损。3.涤痰汤能改善模型大鼠痰浊证候表现、可减轻模型大鼠的脂代谢紊乱和氧化应激损伤,改善模型大鼠的海马依赖性学习记忆障碍。4.模型大鼠出现突触可塑性受损的病理改变,表现为:海马组织神经元丢失、功能减退、突触微结构和长时程增强效应受损、突触相关蛋白表达降低。5.涤痰汤可能通过修复受损的海马神经元和突触微结构损伤,增进长时程增强效应,上调突触相关蛋白SYP、PSD95、NR2B表达,改善模型大鼠的突触结构和功能损害,一定程度恢复模型大鼠受损的突触可塑性,而发挥改善学习记忆障碍的作用。


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