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补肾化痰法对Alzheimer病模型大鼠Tau蛋白异常磷酸化调节作用的研究

胡慧  
【摘要】: 目的 通过大鼠前脑基底核(BNM)注射Aβ_(25-35)+IBO建立AD大鼠动物模型,探讨补肾化痰法对AD模型大鼠Tau蛋白异常磷酸化的影响及其可能机制。 方法 15月龄Wistar大鼠70只,随机分为7组,即正常组、假手术组(简称空白组)、模型组、哈伯因治疗组(简称西药组)、补肾化痰法高、中、低剂量治疗组(简称高、中、低量组),每组10只。应用脑立体定向技术给大鼠BNM注射凝聚态Aβ_(25-35)+IBO构建AD模型。注射2周后,高、中、低量组分别给大鼠该药水煎液灌胃;西药组用哈伯因混悬液灌胃;正常组、空白组、模型组均给予等容积的生理盐水灌胃;28天后检测各项指标。采用Morris水迷宫进行行为学评价,六胺银染色方法观察脑组织神经纤维缠结,甲醇刚果红染色法观察老年斑,透射电镜观察海马区超微病理改变,并用放射免疫法检测大鼠海马区和皮质区Ach、AchE和ChAT活性变化,蛋白免疫印迹法检测海马匀浆中Tau蛋白磷酸化总量、RT-PCR法检测脑组织cdk5活性、原位杂交法检测海马神经元CaMKII-α水平的变化、酶联免疫吸附法检测大鼠脑组织GSK-3β活性,并观察补肾化痰法对上述指标的影响,探讨补肾化痰法作用的可能机制。 结果 1.行为学结果显示高、中、低量组和西药组的平均潜伏期较模型组有明显缩短(P<0.01);高、中量组的象限百分比较模型组有明显提高(P<0.01),20%、40%区域较模型组有明显减少(P<0.01);模型组大鼠空间探索的象限百分比和跨过原平台位置次数比正常组和空白组明显降低(P<0.01)。西药组和高、中、低量组的象限百分比和跨过原平台位置次数较模型组有明显提高(P<0.01),并呈现一定量效关系(P<0.01)。 2.电镜、光镜观察结果显示模型组大鼠海马神经元减少和变性;补肾化痰法能改善AD大鼠海马病理改变。 3.模型组海马皮质区Ach和ChAT与各组相比均显著减少(P<0.01),AchE活性则明显升高(P<0.01);正常组与空白组无明显差异(p>0.05);西药组Ach与中、低量组比较有差异(P<0.01),但与高量组比较无差异(p>0.05)。从ChAT和AchE活性检测结果看,两者在各组比较趋势一致,西药组和高、中、低量组与模型组比较均有显著差异(P<0.01),低量组与西药组比较有差异(P<0.05),与中、高量组无差异(p>0.05)。中、高量组比较也无明显差异(p>0.05)。 4.正常组与空白组海马区Tau蛋白磷酸化水平无明显差异(p>0.05),模型组海马区Tau蛋白磷酸化水平显著增加(P<0.01),同时,模型组的cdk5 mRNA、CaMKII-α、GSK-3β的表达较正常组均有显著性的提高(P<0.01)。给药后发现不但大鼠海马组织Tau蛋白异常磷酸化水平下降,高、中量组与模型组比较显著降低(P<0.01),与西药组也有差异(P<0.01);而且GSK-3β、cdk5 mRNA、CaMKII-α的表达亦明显低于模型组,尤以高量组的作用最明显,高、中、低量组存在一定量效关系(P<0.01)。 结论 1.Aβ_(25-35)+IBO注射大鼠BNM建立的AD大鼠模型,较好的模拟了AD行为学及病理形态改变等特征,可作为AD大鼠模型。 2.补肾化痰法可显著改善AD模型大鼠的学习记忆障碍。 3.补肾化痰法可以提高海马组织中Ach和增加ChAT的活性,降低AchE的活性,使胆碱能神经元的作用增强。 4.补肾化痰法对AD模型大鼠海马组织病理形态改变具有改善作用。 5.补肾化痰法能抑制Gsk-3β、cdk5、CaMKII-α的活性,降低Tau蛋白异常磷酸化水平。 6.肾虚痰阻是AD的基本病机,补肾化痰法是治疗AD的有效治法。


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