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具有潜在生物活性的含氮杂环化合物及手性膦酸酯的合成研究

刘惠  
【摘要】: 含氮杂环及手性膦酸酯类化合物具有广泛的生物活性,在医药、农药和天然产物化学中占有极其重要的地位,这些化合物的合成一直是有机合成领域的研究热点。现代有机合成技术的发展为杂原子及杂环化合物的合成提供了新的方法。本文将现代发展起来的几类有机合成方法——不对称有机催化、烯烃交叉复分解反应、氮杂wittig反应、不对称催化氢化反应,通过合理的反应设计,将其应用到具有潜在生物活性的1,2,3,4-四氢喹啉和色满衍生物、吡唑并嘧啶酮衍生物、手性α-氧代膦酸酯的合成中。同时探讨新的合成方法在合成反应中的规律,扩大其在杂原子及杂环化合物合成中的应用。具体研究内容如下: 1.通过串联的Grubbs钌催化的烯烃交叉复分解反应和MacMillan手性咪唑啉酮有机催化的分子内傅-克烷基化反应,实现了四氢喹啉和色满衍生物的对映选择性合成。研究了催化剂、共催化剂、溶剂、温度和底物的变化对反应活性及对映选择性的影响。发现通过串联的烯烃交叉复分解反应和有机催化分子内关环反应,可以避免不稳定中间体α,β-不饱和醛的分离操作,一锅得到分子内关环的烷基化产物。该方法可以有效地合成具有光学活性的四氢喹啉和色满衍生物(收率30-95%),在乙醚作溶剂和室温条件下,反应的对映选择性达到90%ee。并通过单晶X-衍射确定了产物的绝对构型,根据产物的绝对构型,我们提出了可能的反应机理。 2.通过串联的氮杂Wittig反应和分子内关环反应合成了一系列具有除草活性的新型吡唑并嘧啶酮衍生物。采用氮杂Wittig反应得到的产物碳二亚胺3-5不经分离,与对苯二酚的单氧烷基化产物3-2发生串联的分子内关环反应,以52-98%的收率合成了一系列同时具有吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮和芳氧苯氧丙酸酯(APP)结构单元的目标化合物1-苯基-3-烷基硫基(烷基砜基)-5-取代苯基-6-(4-烷氧羰基烷氧基)苯氧基吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮3-6和3-7。研究了催化剂、温度、底物的变化等因素对反应的影响,并根据前人的研究,提出了分子内关环的可能反应机理。 3.通过不对称催化氢化α,β-不饱和烯基膦酸酯,高对映选择性地合成了具有显著除草活性的α-氧代膦酸酯。研究了催化剂、溶剂、温度、压力和底物对反应活性及对映选择性的影响,实现了以Rh(I)/(R,R)-Me-DuPhos作为催化剂,通过催化氢化前手性的α,β-不饱和烯基膦酸酯,以直接的方式高对映选择性(89-96%ee)地合成了一系列具有光学活性的α-(取代的苯氧乙酰基)氧代和芳酰氧代膦酸酯。 4.设计并合成了六个系列(2-2 20个,2-3 18个,3-6 42个,3-7 42个,4-4 26个,4-5 22个)共170个化合物,采用NMR、IR、MS、元素分析或单晶X-衍射等手段对化合物进行了结构表征。 5.对所合成化合物中的118个化合物进行了除草活性的初步测定。发现3-6、3-7、4-4系列化合物表现出较好的除草活性。其中化合物3-6-5、3-7-6、4-4a、4-4b在100 mg/L的浓度下,对油菜根的抑制率为100%,具有发展为除草剂先导体的潜力。同时初步的除草活性数据表明,R和S构型的4-5类化合物对映异构体和消旋体之间除草活性差异不大。


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