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新型Strobilurins衍生物的设计、合成及生物活性研究

赵培亮  
【摘要】: Strobilurins类杀菌剂是人们以天然产物为先导化合物设计合成的一类新型高效、广谱、安全性高的杀菌剂,现已成为当今世界杀菌剂市场最活跃、最有发展潜力的新一代杀菌剂。由于长期施用,该类杀菌剂也产生了抗性。因此针对抗性的产生,要求不断改造更新杀菌剂品种的骨架结构。 为了寻求高活性的结构骨架或先导结构,本文采用电子等排原理、活性亚结构拼接方法,对Strobilurins类杀菌剂的侧链进行了结构改造和修饰,设计合成了四种结构类型十个系列共155个未见文献报道的化合物。并研究了所合成化合物的生物活性、构效关系及波谱性质,寻找到一批具有优良杀菌活性的新型化合物。具体研究内容如下: 1、系统总结了具有杀菌活性的Strobilurins衍生物的分类、合成方法、作用机制及其抗性等方面的研究进展。 2、设计合成了四大类十个系列共155个新型Strobilurins衍生物。所有合成化合物都采用~1H NMR、MS、元素分析进行了结构表征,同时也获得了部分代表性化合物的晶体,进一步确证了化合物的结构。 3、按照《农药生物活性测定标准操作规范(SOP)》,采用活体盆栽法,测试了所有化合物的除草、杀虫和杀菌活性(部分化合物的生物活性测试正在进行中)。发现了一批具有优良杀菌活性的化合物,其中化合物Ⅳ1k已成功申请国内专利和国际PCT专利保护,其开发工作正在进行中。这将为我国开发具有自主知识产权的新型农药做出贡献。 杀菌活性方面:在200 mg·L~(-1)浓度下,测定了所有化合物对黄瓜霜霉病、黄瓜白粉病、黄瓜灰霉病、水稻纹枯病的杀菌活性。发现了一批具有优良杀菌活性的化合物,其中化合物Ⅰ1a、Ⅰ1c、Ⅰ1m、Ⅰ1w、Ⅰ1x、Ⅰ3j、Ⅰ3l、Ⅳ1b、Ⅱ1a、Ⅱ1g、Ⅱ1i、Ⅱ1j、Ⅱ1k、Ⅱ1l、Ⅱ1p、Ⅱ1q、Ⅱ1r、Ⅱ3b、Ⅱ3c、Ⅱ3d、Ⅲ1a、Ⅲ1d、Ⅲ2d、Ⅲ2f、Ⅲ3a、Ⅲ3b、Ⅲ3c、Ⅲ3d、Ⅲ3e、Ⅲ3h、Ⅲ3j、Ⅲ3k、Ⅳ1f、Ⅳ1g、Ⅳ1k、Ⅳ1l、Ⅳ2g在该浓度下对黄瓜霜霉病的抑制活性达到100%,Ⅰ1a、Ⅰ1c、Ⅰ1e、Ⅰ1l、Ⅰ1m、Ⅰ3q、Ⅱ1b、Ⅱ1d、Ⅱ1h、Ⅲ1e、Ⅲ1f、Ⅲ2e、Ⅲ3f、Ⅲ3i、Ⅲ3I、Ⅳ1a、Ⅳ1d、Ⅳ1e、Ⅳ1h、Ⅳ1i、Ⅳ1j、Ⅳ1m、Ⅳ2b的抑制率也超过80%。同时化合物Ⅲ1a、Ⅲ2f、Ⅳ1e、Ⅳ1k、Ⅳ1l对黄瓜白粉病菌的抑制率为100%,化合物Ⅱ1b、Ⅱ1h、Ⅳ2b、Ⅳg、Ⅳ1a、Ⅳ1b、Ⅳ1c、Ⅳ1d、Ⅳ1h、Ⅳ1j、Ⅳ1m对黄瓜白粉病也表现出超过80%的抑菌率。进一步的杀菌复筛表明,化合物Ⅳ1k对黄瓜霜霉病、黄瓜白粉病的防效优于同类商品化对照药剂醚菌酯。 杀虫活性方面:试验结果表明,Ⅱ1d、Ⅱ1e、Ⅱ1h、Ⅱ1k、Ⅱ1l在500 mg.L~(-1)下对粘虫的抑制率为100%,而且化合物Ⅱ1d还表现出较好的杀螨活性,对朱砂叶螨的抑制率达到98%。当浓度降至100 mg.L~(-1)时,化合物Ⅱ1h对粘虫的抑制率仍为100%,在浓度降为20 mg.L~(-1)时,化合物Ⅱ1h的抑制率为55%,这说明该化合物的杀虫活性达到了一定的水平,体现出进一步研究的价值。 除草活性方面:以稗草、马唐、狗尾草、早熟禾、芥菜、反枝苋及小藜等六种杂草为试验靶标,在用量为150 g/hm~2条件下,对所合成的化合物进行了盆栽普筛试验。试验结果显示,未发现有除草活性的化合物。 4、以细胞色素bcl复合物为靶标,对部分目标化合物进行了酶活性试验。结果表明,系列化合物Ⅲ1a-1f、Ⅲ2a-2i、Ⅲ3a-3l的酶活性远优于同类商品化对照药剂。其中化合物Ⅲ1e的IC_(50)为1.2nM,比同类商品化对照药剂醚菌酯高出120多倍,比嘧菌酯高300多倍,体现出了进一步研究的价值。 5、初步总结了Strobilurins衍生物的结构与活性关系,为进一步研究该类化合物、创制新型杀菌剂提供了重要的理论依据。


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