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γ-芳基取代手性三唑类杀菌剂的合成、表征及生物活性研究

曹秀芳  
【摘要】: 社会的发展和人们环保意识的增强,对农药的创制提出了越来越高的要求,即创制的农药新品种要达到高活性、低毒性、低残留、环境相容性好等。在现代农药研究中,手性农药由于具有活性高、用量低、环境影响小等特点以及受管理因素、知识产权因素、市场因素和效益因素的影响,其研究与应用受到了越来越多的重视。在手性农药研究中,含氮杂环的手性三唑类杀菌剂一直备受国内外农药研究者的关注。 因此,本文拟将手性诱导的不对称合成技术应用于具有潜在生物活性的新型手性三唑衍生物的合成之中,期望通过手性含氮杂环三唑类有机化合物的合理设计、合成及生物活性的系统研究,发现部分具有较好生物活性的手性先导分子,为进一步的结构优化及新药发现提供一定的研究思路及基础数据。本文共设计合成了60个未见文献报道的新型手性三唑类化合物,并研究了所合成化合物的生物活性、结构-活性关系及波谱性质等,发现了一些潜在的高活性手性杀菌剂,其具体研究内容如下: 1.以樟脑磺内酰胺为手性辅剂,实现了格氏试剂对α,β-不饱和羰基化合物的高区域选择性和高立体选择性共轭加成。在此过程中详细探讨了该反应的反应规律,扩大了其在不对称合成中的应用,高立体选择性(de值高达99%)地合成了一系列重要中间体。对所有未见文献报道的中间体都进行了结构表征,部分代表性化合物还经过单晶X-射线衍射分析确证了其结构。同时,通过此方法获得了高对映选择性的手性酮、手性醇等重要的合成切块及药物中间体。 2.应用手性辅剂樟脑磺内酰胺的手性诱导作用,高对映选择性地合成了一系列β-芳基取代手性酮,其ee值高达99%,可用于药物及其它精细化工中间体的不对称合成。 3.应用手性辅剂樟脑磺内酰胺的手性诱导作用,设计合成了一系列光学纯的γ-芳基-1H-1,2,4-三唑类衍生物,所有目标化合物都采用了~1H NMR、~(13)C NMR、MS和元素分析进行了结构表征,同时也获得了部分代表性化合物的晶体结构,进一步确证了化合物的结构。并对所有目标化合物进行了生物活性测定,发现了一批具有优良杀菌活性的化合物。 4.以细胞色素P450(PdCYP51)为靶标,利用结合光谱法对合成的LSH1和LSH2两个系列共90个化合物进行了结合光谱测定,结合生物测定的结果筛选出了一批结合能力强和杀菌效果好的新型抗真菌化合物。实验结果表明,与商品化杀菌剂相比,其中有20个化合物抑制活性比三唑酮好,EC_(50)<2.27 mg/L;有19个化合物抑制活性比三唑醇好,EC_(50)<1.44 mg/L;有4个化合物抑制活性比戊唑醇好,EC_(50)<0.37 mg/L。总体来说,LSH2系列化合物的活性比LSH1系列化合物好,LSH2系列化合物与靶标酶PdCYP51结合紧密,结合常数K_d值在0.003~0.446μM间,体现出了进一步研究的价值。同时,在对柑橘绿霉菌EC_(50)测定过程中,进一步发现有9对化合物,其R和S构型的生物活性差异较大,其中差别最大的是化合物LSH1019与LSH1020,相差230倍。通过对部分LSH1系列化合物与玉米黑粉菌CYP51的结合常数测定,表明所测的化合物都能与玉米黑粉菌CYP51结合。


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