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二氢姜黄素对油酸诱导的非酒精性脂肪肝体外模型的预防和治疗作用与机制研究

喻青青  
【摘要】:非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种最常见的代谢综合症,由于脂肪酸的摄取,合成,运输,氧化失衡导致体内肝脏中三酰甘油(TG)含量过多导致的肝病。NAFLD的发病机理有不同的理论,目前普遍被接受的是“二次打击”学说:第一次打击是高脂饮食,久坐等不良的生活习惯,缺乏运动,肥胖等导致肝脏中脂质的积累;第二次打击是脂质过氧化引发炎症反应,进而导致肝脏进一步损伤,最终促使NAFLD的发生。在过去的几十年以来,包括减少脂质积累,胰岛素增敏剂,抗氧化物质,减少炎症因子释放的试剂被应用于临床治疗NAFLD。但是这些药物有潜在的副作用,比如胰岛素增敏剂吡格列酮有副作用,如体重增加、水肿、心力衰竭和骨密度降低。此外,据报道如果吡格列酮使用两年以上,患膀胱癌的风险就会增加。抗氧化剂维生素E的使用会显著增加健康男性患前列腺癌的风险。因此,目前没有完全对症的的药物用来治疗NAFLD,故开展研究相关预防和治疗NAFLD的药物有现实意义。姜黄素是从姜黄植物的根茎中提取的一种多酚类化合物,它被报道有预防糖尿病和改善肥胖症的功效,并且有研究表明姜黄素能够降低肝脏中脂质含量,从而改善NAFLD的有关症状。二氢姜黄素(DHC)是姜黄素的代谢产物,其对NAFLD的预防和治疗功效未知,本文将以HepG2细胞和L02细胞建立NAFLD的体外模型,研究DHC对NAFLD体外模型的作用效果,进而探讨DHC对NAFLD体外模型的预防和治疗功效及作用机制。本文主要从四个方面展开研究:(1)DHC对NAFLD模型细胞肝脂代谢紊乱的调控作用肝脏脂质的积累在NAFLD中是一个显著特征,脂肪酸的摄取,脂肪酸的代谢,脂肪酸的氧化,脂肪酸的代谢之间失去平衡导致脂质过多,其中胆固醇结合元件蛋白1C(SREBP-1C)是脂质代谢过程中的关键因子;过氧化物酶增殖受体a(PPARa)在肝脏中含量较多具有减少三酰甘油的作用,PPARa的表达增加能减少脂质的积累能降低肝脏的损害;Patatin样磷脂酶家族的成员之一(PNPLA3)在糖脂代谢中起重要作用。(2)DHC对NAFLD模型细胞胰岛素抵抗的调控作用肝脏中脂质的积累过多会引发胰岛素抵抗,胰岛素抵抗会导致肝脏脂肪发生变性,产生大量的炎症细胞因子,引发脂质毒性,产生氧化应激,导致炎症反应。PI3K通路调节细胞代谢,影响细胞生长,改变细胞存活率,而AKT又是PI3K的下游基因,PI3K/AKT途径可以调节肝脏胰岛素敏感性,通过增加胰岛素敏感性来促进肝细胞对葡萄糖的摄取能力,抑制NAFLD的发展。(3)DHC对NAFLD模型细胞氧化应激损伤的调控作用游离脂肪酸的积累过多可能导致活性氧(ROS)产生。氧化应激被证实在NAFLD的发病进程中扮演重要角色,它在细胞水平造成一定的损伤,比如细胞膜脂质过氧化,细胞死亡。Nrf2的表达上调能增强肝细胞的抗氧化能力。CYP2E1和CYP4A是脂质过氧化中的关键酶,其蛋白的过表达会引发氧化损伤。(4)DHC对NAFLD模型细胞炎症反应的调控作用硝化应激存在于NAFLD的发病进程中,NO是硝化应激的关键指标,其含量会升高在NAFLD中,与肝细胞的炎症反及氧化损伤密切相关。结果:1.DHC对NAFLD的预防作用:(1)DHC 增加了 HepG2 细胞内 PPARα,降低 SREBP-1C 和 PNPLA3 mRNA 和蛋白表达量,降低了 TG的含量来改善脂质代谢紊乱。(2)DHC提高了 HepG2细胞内PI3K,pAKT的蛋白表达量,增加了 2-NBDG含量,提高了细胞对葡萄糖摄取能力从而改善胰岛素抵抗;(3)DHC增加了细胞内Nrf2蛋白表达量,降低了 NO含量,改善了氧化应激和炎症反应。2.DHC对NAFLD的治疗作用:(1)在肝脂代谢方面:DHC降低了 HepG2细胞和L02细胞内SREBP-1C和PNPLA3 mRNA和蛋白表达,增加了 PPARa mRNA和蛋白的表达,降低了 TG含量,改善肝脂脂代谢;(2)在胰岛素抵抗方面:DHC增加了 HepG2细胞和L02细胞内PI3K/AKT的表达,提高了细胞对葡萄糖的摄取能力,从而增强了胰岛素敏感性;(3)在氧化应激方面:在OA诱导的HepG2细胞中,DHC提高了细胞内Nrf2蛋白的表达改善氧化应激;在OA诱导的L02细胞中,DHC降低了 CYP4A蛋白的表达,增加了 Nrf2蛋白的表达,降低了细胞内ROS含量从而改善氧化应激;(4)在炎症反应方面:DHC降低了 HepG2细胞和L02细胞内NO的含量,减缓了炎症反应。


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